ESMO Asia丨O药+化疗挑战EGFR靶向耐药， 能超越化疗吗？
作者：seacat
EGFR突变非小细胞肺癌的免疫治疗一直是一个热点也是一个难题。目前研究的方向主要是联合治疗，ESMO 亚洲大会报道了CheckMate 722研究的结果，这是一项在EGFR靶向治疗耐药患者中进行的研究，比较纳武利尤单抗（O药）+含铂化疗和含铂化疗的疗效。结果显示在全体患者中O药+化疗组的中位无进展生存期与化疗组无明显差异，但仔细分析又好像有部分患者获益，究竟有何玄机呢？
未经选择的EGFR靶向药耐药患者：O药+化疗=化疗
ESMO亚洲大会的主席研讨会环节上，香港中文大学的莫树锦教授口头报告了CheckMate 722研究的结果。该研究纳入EGFR靶向治疗耐药的晚期非小细胞肺癌患者，如果是一线治疗1、2代药物耐药，则排除T790M突变的患者，如果是奥希替尼一线或二线治疗耐药，则无论是否T790M突变均可入组。
入组患者随机1：1分配接受O药+铂类+培美曲塞化疗或铂类+培美曲塞化疗。双药化疗最多4周期，之后疾病未进展的两组患者分别继续以O药+培美曲塞或培美曲塞单药维持治疗。
由于疫情的原因入组缓慢，最终入组规模比原计划小，有144例患者分配为O药+化疗组，150例分配为化疗组。两组患者基线特征均衡，总的来说超过7成患者未接受过奥希替尼治疗，绝大部分患者没有T790M突变，约40%的患者为PD-L1阴性，超3成患者有脑转移。
图一CheckMate 722研究两组患者基线特征
结果，O药+化疗组的中位无进展生存期(PFS)为5.6个月，化疗组的中位PFS则为5.4个月，差异没有统计学的显著性，这可能是由于入组规模缩小导致统计学效力不足，而即使入组规模够大了，统计学效力够了，中位PFS的绝对获益也并不大。但我们如果仔细看下图的PFS曲线，可以发现6个月后PFS曲线分开，O药+化疗组的曲线在之后一直在化疗组之上。
图二 CheckMate 722研究的PFS曲线，绿蓝色为O药+化疗组，灰色为化疗组，可见6个月后O药+化疗组的曲线一直在化疗组之上
再看总生存期（OS）数据，O药+化疗组的中位OS为19.4个月，而化疗组为15.9个月，O药+化疗组的OS有获益趋势，但差异未达到统计学显著性，我们看下面的OS曲线可以看到O药+化疗组的曲线虽然也一直在化疗组之上，但分开的不够明显。
图三 CheckMate 722研究的OS曲线，绿蓝色为O药+化疗组，灰色为化疗组
PFS和OS曲线提示的确是有一小部分患者接受O药+化疗是有长期获益的。那么是哪些患者呢？让我们看看亚组分析。
PD-L1≥50%的患者或许获益更明显
亚组分析首先是分析敏感突变（是否19del或L858R）的患者，以及先前只接受过一线靶向治疗的患者，结果PFS差异有统计学显著性了，但绝对获益不大，不到1个月，而且看PFS曲线走势跟全体患者差不多，也是6个月后曲线才分开，也可能是少部分患者长期获益。
图四 敏感突变患者和先前只接受过一线EGFR TKI治疗患者的PFS曲线，绿蓝色为O药+化疗组，灰色为化疗组
再对PD-L1 1-49%和≥50%的患者进行分析，结果可以看到在PD-L1 1-49%患者中两组的PFS曲线没有明显分开，而PD-L1≥50%的患者中两组曲线明显分开，O药+化疗组的中位PFS为6.8个月，而化疗组为5.6个月。由于这个亚组的病例数较小，所以两组的差异未到统计学显著性。
图五PD-L1 1-49%和≥50%亚组的PFS曲线，可见PD-L1≥50%亚组的两组曲线明显分开，在上的为O药+化疗组
综上，O药+化疗在未经选择的EGFR靶向药耐药患者中疗效未能超越化疗，PD-L1≥50%的患者或许O药+化疗获益更明显。O药目前看是不大行了，压力现在来到K药（帕博利珠单抗）这边了，K药同样正在进行联合化疗治疗EGFR靶向药耐药患者的研究Keynote-789，PD-1单抗+化疗这招对付EGFR靶向药耐药行不行得看Keynote-789了。
EGFR突变免疫治疗，或许贝伐珠单抗才是关键
在主席大会讨论环节，ESMO现任主席Solange Peters教授认为免疫治疗在EGFR突变患者中有中等的疗效，而联合抗血管生成药物能提高免疫治疗疗效。
在Impower150研究的EGFR敏感突变和EGFR靶向药耐药亚组中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+含铂化疗（ABCP）的中位OS相比贝伐珠单抗+含铂化疗（BCP）有延长，而阿替利珠单抗+含铂化疗（ACP）与BCP的中位OS无明显差异。
图六 Impower150研究EGFR敏感突变和EGFR靶向药耐药亚组的OS曲线，ABCP为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗，ACP为阿替利珠单抗+化疗，BCP为贝伐珠单抗+化疗
在ORIENT-31研究中，治疗EGFR靶向药耐药非鳞癌患者，我国自主研发的PD-1单抗信迪利单抗+IBI305（贝伐珠单抗生物相似物）+化疗的中位PFS为6.9个月，优于化疗的4.3个月。缓解率方面信迪利单抗+IBI305+化疗也比信迪利单抗+化疗以及化疗要高。
图七 ORIENT-31研究疗效数据，A组为信迪利单抗+IBI305+化疗，B组为信迪利单抗+化疗，C组为化疗
总结：EGFR靶向药耐药患者的免疫治疗，PD-1单抗+化疗对于部分患者可能有获益，PD-L1的表达可能有一些疗效预测作用。PD-1/PD-L1单抗+贝伐珠单抗+化疗则疗效较明显，当然这种四药方案不良反应也较大。
参考文献 Tony S.K. Mok. LBA8 - Nivolumab (NIVO) + chemotherapy (chemo) vs chemo in patients (pts) with EGFR-mutated metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC) with disease progression after EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in CheckMate 722. Presented at ESMO ASIA Congress 2022.
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