挑战K药，国产“双抗”纳入突破性疗法！
作者：淼淼
根据今年8月31日CDE官网公示显示，康方生物完全独立自主研发的全球首创双特异性抗体新药依沃西（PD-1/VEGF双抗，AK112）被纳入“拟突破性治疗品种”公示，用于一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。有趣的是，这正是前不久康方生物在 ClinicalTrials.gov 登记的一项针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的随机对照多中心Ⅲ期临床研究（登记号：NCT05499390），头对头挑战帕博利珠单抗，也就是我们平时说的K药。
而在不久前的10月30日，CDE又授予了AK112用于先前联合化疗与EGFR TKI治疗失败的EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者突破性治疗认定。
K药大家都不陌生，在其三期KEYNOTE-042研究结果中，符合条件的PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥ 1%的局部晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者5年OS率为31.9%，意味着驱动基因阴性患者中近30%患者存活可超过5年。帕博利珠单抗也以此“一战成名”，成为NCCN推荐的PD-L1阳性NSCLC首选治疗方案。那么这位AK112到底是何方神圣，有如此勇气发起正面挑战？又是什么底气让CDE为它接连两次授予突破性治疗认定？说到这里，我们就不得不先讲一讲AK112这个药的特殊之处。依沃西之所以有又如此底气，很大一部分原因可能是因为它独特的PD-1/VEGF双特异性抗体特性。
分子结构中所含2个抗原结合部位可分別针对2种不同抗原表位的抗体即为双特异性抗体，又被称为双功能抗体。可同时与2种抗原（表位）发生反应并使之交联，从而产生两种效应：①同时结合双靶点，进从而阻断相关的双信号通路。②2个不同的抗原结合部位分别与效应细胞表面标志及肿瘤细胞表面抗原结合，可作为肿瘤细胞与免疫细胞间的 “桥梁”，定向引导效应细胞发挥消灭肿瘤细胞的作用对肿瘤细胞发挥毒作用。
除了众所周知的抗血管生成作用外，抗VEGF药物还能够调节肿瘤免疫微环境，协同增强PD-1抑制剂的疗效。PD-1 抗体与VEGF阻断剂的联合疗法已在多种瘤种（如肾细胞癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌）中显示出强大的疗效。鉴于VEGF和PD-1在肿瘤微环境中的共表达，与联合疗法相比，AK112作为单一药物同时阻断这两个靶点，可能会更有效地阻断这两个通路，从而增强抗肿瘤活性。更重要的是，由于抗VEGF的关系，AK112还能够消除靶向药常见的严重出血风险等不良反应。
AK112的作用机理示意图
在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，康方生物公布了AK112单药治疗晚期NSCLC的Ⅰb/Ⅱ期临床研究（AK112-202研究）公布研究结果。截至2022年3月4日，该研究共纳入96例受试者，其中66例患者PD-L1表达阳性（TPS≥1%）。研究共设置了4个剂量组，通过剂量递增研究确定Ⅱ期推荐剂量为20mg/kg Q3W（每三周使用一次）。
研究设计
在初治且PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的患者（n=35）中，接受>10mg/kg Q3W AK112治疗患者的ORR（客观缓解率）为60%，DCR（疾病控制率）为97.1%。在PD-L1高表达（TPS≥50%）患者的ORR为76.9%，DCR为100%。在PD-L1表达阳性的患者中，从数据的角度优于K药的KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究。
AK112 > 10mg/kg Q3W患者的反应率
就安全方面而言，由于AK112同时靶向PD-1和VEGF，因此它的耐受性和安全性同样受到极大的关注。从研究来看，AK112耐受性良好，所有级别的治疗相关的不良事件（TRAE）发生率为88.5%，3/4级TRAE发生率为13.5%，未出现导致永久停药的TRAE，非鳞癌和鳞癌患者中TRAE发生率无明显差异。最常见的TRAE包括：蛋白尿、高血压、血尿素升高、血胆固醇升高、高血糖症等。
除了这项早期非小细胞肺癌的研究，AK112还在ASCO上公布了一项开放性、多中心2期试验研究结果，评估了AK112联合化疗在晚期NSCLC患者中的疗效。该研究共纳入了83例晚期非小细胞肺癌患者，分为3组，分别给予10 mg/kg或20mg/kg AK112 +化疗，每3周1次。最长给药时间约12个月，平均给药时间7.56个月。入组患者主要终点为AK112根据RECIST v1.1评估的客观有效率和安全性、耐受性。
研究设计
研究结果显示，未发生EGFR或ALK改变的NSCLC患者（第1组）鳞癌患者的ORR为77.8%，DCR为100.0% ;而这组中的非鳞癌患者的ORR为52.0%，DCR为100.0%。中位无进展生存期（mPFS）尚未达到，6个月PFS率为78.8%。
EGFR突变且既往EGFR TKI治疗失败的NSCLC患者（第二组）ORR和DCR分别为68.4%和94.7%，mPFS为8.2个月，6个月的PFS率为69.3%。
既往以铂为基础的化疗和抗PD-1治疗失败的NSCLC患者（第三组）ORR和DCR分别为40.0%和80.0%。mPFS为6.6个月，6个月PFS率为51.1%。
除此之外，就安全性而言，这项研究的所有级别的TRAE发生率为85.5%，其中≥3级TRAE的发生率为24.1%，与治疗相关的严重不良事件（SAE）发生率为18.1%，导致AK112停药的TRAE发生率为3.6%，1例出现治疗相关的死亡。最常见的TRAE包括ALT/AST升高、贫血、淀粉酶升高、白细胞数目减少、中性粒细胞数目减少等。
双特异性抗体药物在分子医学中开辟了一个全新的治疗领域，AK112将PD-1与VGFR“强强联合”为广大非小细胞肺癌患者带来新的希望。其实不只是肺癌，AK112 还在宫颈癌、卵巢癌等妇科肿瘤，三阴乳腺癌、小细胞肺癌、肝细胞癌等其他实体瘤上都有广泛的 II 期临床布局。我们期待着AK122肺癌的Ⅲ期数据能为我们带来更多惊喜，同时也希望AK112能够在其他癌种试验中大放异彩，为更多地癌症患者带来获益。
参考文献 2022 ASCO 李鹏,常玉喜,闫相涛,张国伟,张米娜,张晓娟,杨金坡,王慧娟,马杰,马智勇.血管内皮生长因子和程序性死亡分子配体1在肺鳞癌组织中的表达及对预后的影响.临床肿瘤学杂志,2019,24(3):212-217刘梓,胡志娟.帕博利珠单抗联合阿帕替尼致肝癌患者肾病综合征1例伴文献复习.实用药物与临床,2021,24(5):453-456 岳雅丽,尹骏,高向东,等. 双特异性抗体药物在肿瘤治疗领域的研究进展. 中国药科大学学报,2019,50(3):289-298. DOI:10.11665/j.issn.1000-5048.20190304.
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