睡不醒的冬三月，不如让肿瘤也来休个眠？
作者：淼淼
天气一天天转凉，眼看着就要进入冬天了，正所谓春困秋乏夏打盹，睡不醒的冬三月，万物都好像进入到“懒洋洋”阶段。其实，许多人都不知道的是，肿瘤也可以休眠，而且肿瘤休眠与肿瘤的复发和转移息息相关。
随着早期诊断技术的快速发展和早期筛查如PET-CT在临床上的推广与应用，促使早期癌症确诊患者的比例逐年升高。为防止转移，这些患者常规进行根治性手术，以获得最佳的疾病控制。
然而，仍会有大约40%的患者在术后发生复发或转移，而且这些患者的5年生存率只有大约60%（肺癌）。大量临床研究表明，现有的治疗手段对于多数早期肿瘤术后患者的远期疗效往往获益有限。
早在很久以前，那时大多数学者认为，在肿瘤早期肿瘤细胞分散地存在并且播散到机体的其他部位或组织就已经发生，在部分患者的外周血、骨髓和淋巴结中均可检测到肿瘤细胞，这说明远处靶器官中也可能已经存在播散的肿瘤细胞，只是受限于现有临床检查技术而无法在活体内被发现。
但是后来经过医疗水平发展，关于肿瘤的治疗手段逐渐丰富，无论是放疗化疗还是其他治疗方式，理论上都是全身性无差别杀死肿瘤细胞。尽管这种全身性治疗为患者带来了明显的临床获益，但是很快我们就发现，时间或长或短，绝大多数患者还是无法逃避复发或转移的命运。
到底为什么会这样呢？其实，出现这样的情况，原因还是在于患者体内散在的肿瘤细胞，这些肿瘤细胞也确实在肿瘤发生的早期就通过血液循环到达远处器官，定植下来。
与之前学者研究学者理论不同的是，近年来的研究发现。早期散发的肿瘤细胞定植到远处器官后会进入“休眠状态”。另一方面，这类散在的肿瘤细胞，其生物学特性与原发肿瘤或已经发生转移的肿瘤细胞的生物学特性存在很大差异。不仅如此，通过大量研究发现，休眠的肿瘤细胞对于靶向治疗药物或常规抗肿瘤药物并不敏感。
而一旦休眠中的肿瘤细胞“苏醒”过来，在周围微环境适宜的条件下，就可能形成肿瘤的再一次复发。
发现了这一机制，我们不妨可以想到，是否可以通过唤醒休眠状态下的肿瘤细胞，来促进传统的抗增殖药物消灭肿瘤细胞呢？毕竟根据目前的临床数据显示，化疗药物对休眠增殖中的 肿瘤细胞的作用效果不是很理想。
专家们也不是没有做过这方面的尝试。根据我们找到的多篇文献研究表明，由于分散的肿瘤细胞具有极大的与原发肿瘤细胞生物特性相差较大，因此唤醒处于休眠状态的、分散的肿瘤细胞，就等于扩大了其遗传变异特性，或许有可能会激活其他尚不明确的肿瘤发生发展的分子机制，从而产生不可想象的对其他疾病的抵抗治疗。因此，唤醒休眠的分散的肿瘤细胞反而能促进肿瘤复发。
不过没关系，一条路走不通我们可以换另一条。要么就让这一批休眠肿瘤细胞永久地休眠，阻止它们苏醒，更狠一点，趁着它们休眠的时候，直接歼灭，这样是不是就能阻止肿瘤的复发？
这个办法可行吗？我们可以看看科学家的研究成果再下结论。
一篇发表于《Nature Cancer》的文章似乎在向我们解释肿瘤微环境中的细胞外基质对肿瘤细胞进入和维持休眠状态的关键作用，以此来尝试将肿瘤细胞永久地停留在休眠期，免去复发的后顾之忧。
研究过程由于太过专业行我们就不在这里详细表述，不过我们可以看到研究结果表示：
处出于休眠期的肿瘤细胞外的胶原纤维与增殖期肿瘤细胞周围的胶原纤维存在很大差异—休眠肿瘤细胞外基质主要由蜷曲的、杂乱无章的胶原纤维构成，而增殖肿瘤细胞外基质胶原纤维则呈现为笔直的、更有方向性的线性排列。
休眠期肿瘤细胞外基质胶原纤维（上）和增殖期肿瘤细胞外基质胶原纤维（下）
休眠期肿瘤的细胞外基质富含胶原蛋白，其中Ⅲ型胶原蛋白是休眠期癌细胞产生的最丰富的胶原细胞外基质蛋白质。除此之外，研究人员还通过一系列验证得出结果，癌细胞衍生的Ⅲ型胶原蛋白决定了细胞外基质的结构并维持癌细胞休眠状态。
III型胶原蛋白的微环境可以诱导肿瘤休眠
与此同时，研究人员为了验证Ⅲ型胶原蛋白是否能抑制原发肿瘤切除部位的残余肿瘤细胞增殖，研究人员将浸润有Ⅲ型胶原蛋白的海绵覆盖在肿瘤切除部位，追踪两组小鼠局部肿瘤复发情况，发现：植入了Ⅲ型胶原蛋白的小鼠仅有20%出现肿瘤复发，而未植入小鼠，肿瘤复发概率则达到80%。
植入Ⅲ型胶原蛋白小鼠（右二）
这项发现，为防止原发肿瘤转移生长的提供了一种新的治疗策略。不过这种方案想要真正投入临床还需要大量的研究来佐证。另外需要提醒大家的一点是，Ⅲ胶原蛋白只有在肿瘤微环境中才能够发挥作用，口服的胶原蛋白会在胃肠道中被分解为氨基酸，被吸收后在人体内重组，大概率不会继续以Ⅲ型胶原蛋白的形式存在。
随着肿瘤休眠生物学的进一步发现和新特效药的开发，我们可以预想到，在不久的将来，诱导癌细胞休眠的治疗与专门针对休眠癌细胞的治疗得到结合，最终将防止癌细胞的局部复发和转移，为缓解癌症铺平道路。
参考文献 李明,刘跃亮.肿瘤细胞休眠的新机制研究进展.检验医学与临床,2015,12(22):3437-3439 阙祖俊,席志超,徐宏喜,田建辉.播散肿瘤细胞的休眠与存活机制及其在防治实体瘤转移中的作用.肿瘤防治研究,2022,49(2):154-158 于正洪,姜恩泽,王新星,陈龙邦.肿瘤休眠期细胞的研究进展.临床肿瘤学杂志,2014,19(2):172-175 张瑜,车国卫.肿瘤休眠与血管新生.中国肿瘤临床,2008,35(5):293-296 Di Martino, J.S., Nobre, A.R., Mondal, C. et al. A tumor-derived type III collagen-rich 细胞外基质 niche regulates tumor cell dormancy. Nat Cancer 3, 90–107 (2022). https://doi.org/10.1038/s43018-021-00291-9
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