ESMO回顾：非小细胞肺癌一线免疫治疗到底用多久合适？
作者：淼淼
我们最常见的非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要类型，发病率可以占肺癌的80%，其特征主要是肿瘤细胞生长、扩散及转移均较为缓慢，因此多数患者患病早期并无异常症状，确诊时已发展为晚期，多失去了手术机会，因此药物治疗仍是NSCLC的主要治疗手段。
近年来随着肿瘤迈入精准治疗，大量临床数据显示抗血管生成药物、酪氨酸激酶抑制剂等为代表的靶向药及药物联合化疗、双药序贯均一定程度上延长了患者的无进展生存期（PFS），改善了患者的生活质量，但临床中发现大多靶向药治疗有效的患者约10-14个月后都会不同程度的出现进展，多考虑是机体产生了耐药，靶向治疗也就此陷入瓶颈。
好在，随着肿瘤免疫学相关研究的深入，免疫治疗逐渐成为临床热点研究内容，且目前针对肺部恶性肿瘤患者的免疫治疗已经取得突破性进展。
目前，已有大量Ⅲ期临床研究证明，免疫治疗在耐受性、安全性、疗效等众多方面均显示出优势，除此之外，免疫疗法持久应答的特点也为患者带来了显著的获益。
以Checkmate-153研究为例，这项研究是纳武利尤单抗（Nivolumab、商品名欧狄沃/OPDIVO，俗称O药）治疗晚期非小细胞肺癌的单臂研究。1年时达到疾病控制的患者随机继续或停用纳武利尤单抗,结果显示,继续组的中位PFS 和OS分别为24.7个月和未达到,而1年组分别为9.4和32.5个月。上述结果提示,大部分患者超过1年的治疗仍有获益。约1/3在1年时停止治疗的患者第2年仍处于疾病控制中。
但是，针对晚期非小细胞肺癌免疫维持治疗的最佳持续时间目前尚未确定,临床上通常默认的治疗周期为24个月。但这种做法并没有有效实验数据证实为最佳治疗时长。有些患者认为既然没有耐药，即使达到了两年，也应该持续用药以防止病情程进展，那么当患者一线使用免疫治疗时，是应该遵循两年法则，还是应该长久用药呢？
今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，IFCT-1701随机III期试验正在尝试为我们解答这一问题。
在这项多中心、随机III期试验中，患者的纳入标准为既往未经治疗，年龄>18岁，PS 0-1，组织学证实为IV期NSCLC并且有可以测量的病灶。该研究旨在评估6个月的纳武利尤单抗/伊匹木单抗（Ipilimumab，商品名Yervoy，俗称Y药）治疗后，疾病未进展的患者应当继续治疗还是临床观察，6个月的免疫治疗效果是否等同于持续免疫治疗直至疾病进展。
患者接受了纳武利尤单抗3mg/kg q2w（每2周1次）+伊匹木单抗1mg/kg q6w（每6周1次），直至疾病进展或不可耐受的毒性。在6个月时，将达到疾病控制且未出现严重治疗相关不良反应的患者计划以每组450名随机1:1分组：A 组患者接受免疫持续治疗，B组患者进行临床观察。在疾病进展时，A组患者接受研究者选择的2线含铂化疗，而B组患者重启双免治疗。主要终点是无进展生存期（PFS）。
研究试验设计
不过由于未提交IO组合方案的欧洲申请，试验委员会决定于2021年1月15日停止试验。
从2018年5月到2021年1月，试验共入组了265名患者。（男性70.6%，中位年龄62.7岁，IVB期患者占59.2%，SCC患者占22.3%，PD-L1≥50%患者占10.3%）。其中有137名患者在完成6个月双免治疗前出现了疾病进展，11名患者死亡，29名患者因治疗相关性不良反应而无法继续治疗，13名患者被认为不符合随机分组条件。最终只有71名疾病稳定的患者被随机分组。
在20.5个月的中位随访后，A组的中位PFS为20.8个月（8.3-NR），B组未达到（17.7-NR）。A组和B组的12个月PFS率分别为55.6%（38.0-69.9）和81.2%（62.9-91.1）（p=0.12）。
研究者评估PFS
再来看总生存期，到中位随访26个月时，A、B两组的中位OS结果均为NR（未达到）。两组的18个月OS率分别是79.3（61.3-89.6）和93.7%（77.2-98.4）（p=0.33）。
从安全性来看，持续长久的使用免疫治疗或许得不偿失，3级irAE发生率在A组和B组分别为28.6%和2.9%，A组免疫相关不良反应（irAE）发生率更高。
尽管这个实验体量较小，且观察时间不长，但以目前的数据来看，长久使用免疫治疗与仅使用6个月的免疫治疗，疗效获益相差不大。但值得强调的是，由于该项试验是双免疫，所以联合用药的副作用可能会影响到PFS和OS。
反观单药免疫治疗，CheckMate 017和057这两个鳞癌和非鳞癌的免疫治疗二线单药研究中均规定纳武利尤单抗使用至疾病进展，纳武利尤单抗组和多西他赛组的5年OS率分别是13.4%和2.6%。分析数据表明，接受纳武利尤单抗治疗并在第2、第3、第4年未发生疾病进展的患者，其5年OS率分别为82%、93%、100%。我们可以看到，虽然患者的生存期与完成免疫治疗的时长呈正比，但是完成2年ICIs治疗未进展的45例患者的5年生存率已超过80%，与完成3年者和4年者已经较为接近，这或许意味着2年治疗时长就已经足够。
目前关于免疫治疗的应用时长尚没有明确结论，不过美国国立综合癌症网络（NCCN）指南明确推荐的是，对于一线方案使用PD-1/PD-L1等免疫治疗、在完成常规4~6个周期的治疗达到疾病稳定或更佳疗效的患者，应该继续使用该免疫药物维持2年。如果患者是在二线使用免疫治疗，应该维持治疗时间直到疾病进展。
总的来说，免疫治疗要用多久，还是要根据具体情况做出具体分析。精准化和个体化才是大势所趋。
参考文献 苏春霞,周彩存. 晚期非小细胞肺癌免疫治疗现状及未来方向. 中国癌症杂志,2022,32(6):478-486. DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2022.06.002. 蔚晓勇,李晓凤,张志宇,等. 晚期非小细胞肺癌免疫治疗最新进展. 中国实用医药,2022,17(14):181-184. DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2022.14.060. 张燕,张丰林,李敏. 外周血PD-L1分子表达联合LDH对晚期非小细胞肺癌免疫治疗效果的预测价值. 中国现代医学杂志,2022,32(14):25-29. DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2022.14.005. 2022 ESMO 赵之标,毕明宏,李国祥. 非小细胞肺癌免疫治疗前后N LR和PLR变化及对免疫治疗疗效的预测价值. 现代肿瘤医学,2022,30(4):613-618. DOI:10.3969/j.issn.1672-4992.2022.04.011. GettingerS, BorghaeiH, BrahmerJ, et al. OA14.04 five-year outcomes from the randomized, phase 3 trials CheckMate 017/057: Nivolumab vs Docetaxel in Previously Treated NSCLC. J Thorac Oncol, 2019, 14 (10): S244-S245. DOI: 10.1016/j.jtho.2019.08.486. National Comprehensive Cancer Network. Non-small cell lung cancer NCCN guidelines version 1.2022. . https://www.nccn.org/login?Retur ... n_gls/pdf/nscl.pdf.
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