联合抑制AKT和MEK解决靶向药耐药的方案（老药新用）

爸爸是我的一切 发表于 2012-5-9 22:49

                               
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——因此吃依维莫司的人，切勿在这方面大意，一旦有感染苗头，就要警惕和全力控制。
如何洞察感染的苗头？

通过验血和症状，及时停药。

MK-2206高度选择性地抑制Akt,作用于Akt1, Akt2和Akt3 时IC50 分别为8, 12 和65 nM。MK-2206是变构抑制剂，由pleckstrin 同源结构域激活。MK-2206抑制Akt的苏氨酸308位点和丝氨酸473位点的自身磷酸化作用。另外，MK-2206阻止Akt调节的下游信号分子（包括TSC2, PRAS40，及核糖体S6蛋白）的磷酸化作用。与抑制Ras 突变型细胞系(如NCI-H358, NCI-H23, NCI-H1299, 和Calu-6)相比，MK-2206 更有效地抑制Ras 野生型细胞系(如A431, HCC827, 和NCI-H292)。MK-2206和细胞毒素药剂如erlotinib 和lapatinib联用作用于肺部NCI-H460肿瘤细胞或者卵巢A2780肿瘤细胞，MK-2206 也显示出协同效应。MK-2206和这些细胞毒素药剂联用作用于NCI-H292移植瘤，MK-2206显示出非常有效的抗癌活性。卵巢癌A2780移植瘤中，按动物体重，每千克处理240mg MK-2206,则可抑制70%以上的Akt1/2在苏氨酸308位点和丝氨酸473位点的磷酸化，导致肿瘤生长抑制率达到60%。 [1] MK-2206用于治疗卵巢癌，原发性腹膜癌，及输卵管肿瘤目前还处于二期临床实验阶段。MK-2206最初是由Merck研究的。

国内有卖的，太贵了！

索拉非尼+依维莫司

　　美国克利夫兰临床医学中心Rosenberg等进行的Ⅰ期临床试验初步显示,索拉非尼联合依维莫司对转移性肾透明细胞癌具有临床疗效。

　　该研究共纳入12例患者,其中3例既往曾接受舒尼替尼治疗,1例曾接受贝伐单抗治疗,1例曾接受IL-2治疗。给予依维莫司(2.5 mg/d、5 mg/d或10 mg/d)+索拉非尼(400 mg bid)治疗。结果显示,依维莫司剂2.5 mg/d组PR 2例,PD 4例。依维莫司5 mg/d组PR 1例,SD 2例,PD 1例。主要毒副反应为既往伴有痛风的患者出现4级血尿酸升高,既往患有胰腺炎的患者出现3级血脂肪酶升高(2例)。DLT反应出现在依维莫司5 mg/d组(2/4例)。患者对依维莫司2.5 mg/d联合索拉非尼治疗方案耐受性良好。

lijie_ts 发表于 2012-5-19 12:27

                               
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索拉非尼+依维莫司

　　美国克利夫兰临床医学中心Rosenberg等进行的Ⅰ期临床试验初步显示,索拉非尼联合依 ...

这样说的话那就是400多吉美+2.5的依维莫斯是最适合的计量是吧？

emma 发表于 2012-6-1 16:30

                               
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这样说的话那就是400多吉美+2.5的依维莫斯是最适合的计量是吧？

索拉非尼(400 mg bid)

400mg每天两次，共800mg。

好久没上来了，今天上来看到这个，给我这个弹尽粮绝的人多了一丝希望，热切关注！

emma 发表于 2012-6-1 16:30

                               
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这样说的话那就是400多吉美+2.5的依维莫斯是最适合的计量是吧？

2.5依维莫司貌似不管用啊！进展PD四例啊

YL依联合最少5mg，最好7.5mg。单药10mg。

bluest：你关于靶点的研究很有深度，解答了我很多疑问；关于用药也很专业，很受用。
还有一个问题：Akt、MEK(还是MET?)是很信号通路中较重要的吗？依维莫司抑制作用比索拉菲尼、舒尼替尼强吗？谢谢！

阳光灿烂的日子 发表于 2012-6-2 15:29

                               
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bluest：你关于靶点的研究很有深度，解答了我很多疑问；关于用药也很专业，很受用。
还有一个问题：Akt、M ...

AKT和MEK是下游通路，临床没有达到像EGFR和VEGF这些受体抑制剂达到的成就。能在源头解决问题效果是最好的，一旦问题基因被激活就很麻烦。因为很多下游基因我们不了解，也许还有其他通路存在我们不知道或没有药。像EGFR对于肺癌，VEGF对于肾肝癌，HER2对于乳腺癌的效果这么好，都是通过抑制受体实现的。但也有部分基因突变不典型的患者不能受益，再加上耐药基因再突变的患者（T790M, KRAS），和本来就没有找到关键靶点的一些癌症（比如胆管癌肠癌），抑制受体都不是很成功，就可以考虑抑制通路。AKT+MEK就是这个思路。通路抑制剂的临床用药基本都是联合，可以两条通路联合，也可以通路和受体联合。