请高手们关注肝癌的靶向药物治疗(讨论)

       目前肺腺癌的靶向药治疗较以前有很大的进步，众多病友和家属可以从容用药，效果不错。

    然而肝癌的靶向药治疗仍举步维艰，不是因为可用的药太少，而是几乎所有的可用靶向药，有效时间都非常短暂。能吃上两三个月仍有效的情况很少，大多数的情况是：开始有效，半个月或一个月后就指标反弹，再也控制不住，只得换药，而新换上的药也同样如此。

    或许这是世界难题，正因为如此，治疗肝癌的靶向药可获赠药的时间才规定在首月的3个月之后，而治疗肺癌的靶向药可获赠药的时间却规定在6个月之后。

    因为这种药物有效时间短暂的窘迫，靶向药治疗肝癌的成功例子稀少，目前未看到较好的前景。

    因此，我恳请平安!、bluest、浮生若水、bkcui、老马、痛恨癌症、镜子、呼吸空气中、loly、雪绒花……(排名不分先后，肯定还有高手因我的疏漏未列出)等论坛高手们关注肝癌的靶向药物治疗，为肝癌治疗的难题群策群力，在药物和抑制靶点上探求，看看如何合理用药，如何延长一种药的有效时间、如何解决副作用严重造成被动停药、如何两种或多种药物联合使用、如何合理轮换使用多种药物、有何种新的治疗方法可以尝试……

    我们论坛高手云集，探索精神充沛，这是一个既有理论研究又有实践经验的精英团队，我们若在一个时期里集中一个目标，或许可以发挥一定的能量，把治疗肝癌的一些难题攻克，也不是不可能的。
   
    我这算作建议和开场白，接下来各高手(不止我上面所列的名字范围)可在这帖子跟上，各抒己见，就肝癌治疗的整体或其中某一问题发表研究成果或三言两语的看法见解。  

这个帖子提出的非常好

先说下我父亲的情况
我父亲egfr++  vegf+
服用多吉美开始无效（共3个月）在停掉多吉美做了肝移植后（afp缓慢上升）一个月开始继续服用，afp下降了一点点，维持了1个多月，然后开始上涨，
后吃索坦无效，
借着吃特罗凯，短短一个月时间afp从1200下降到90
特罗凯维持了2个多月，接着又无效。换凡德 无效，知道现在换阿西，还没检查

父亲做过3次介入，前2次是在切除之后，afp降到标准的时候，做了2次预防性介入，后一次是在移植前afp疯长，做了介入 肿瘤缩小，afp上升。

槐耳颗粒和进口胸腺肽用了9个月，无效

如果这次阿西替尼让我父亲afp下降了，那我认为基因检测很重要


接下来复制一段

根据肝癌发生发展的过程，分子靶向治疗主要集中在肿瘤血管生成、细胞黏附、基质降解、肿瘤细胞增殖四个方面。对肿瘤信号传导途径的干涉，则是分子靶向治疗的另一个思路。
1. 抗肿瘤血管生成：血管生成在肿瘤形成中的作用非常重要。没有新生血管形成，实体肿瘤生长将不能超过1～2mm。因此，抗肿瘤新生血管生成在抗肿瘤生长及转移方面具有重要意义。（1）血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）及其受体（VEGFR）是最受关注的干预靶点。Bevacizumab是抑制VEGF的单克隆抗体，目前已完成了针对不能切除肝癌的Ⅱ期临床试验，46例受试患者的6个月肿瘤无进展比例为65%，1、2、3年总体生存率为53%、28%、23%[1]。类肝素硫酸盐PI-88（一种VEGF抑制剂）也已进入Ⅲ期临床试验，可能对减少肝切除术后复发转移率有作用[2]。Hammerhead ribozyme能特异性抑制VEGF基因表达，可能具有治疗价值[3]。最近推出的分子靶向药物索拉非尼（Sorafenib）也具有抑制血管生成的作用。Sorafenib能抑制酪氨酸激酶受体，其中与血管生成相关的包括VEGFR-2、VEGFR-3以及血小板衍生生长因子[4]。目前口服Sorafenib治疗晚期肝癌的Ⅱ、Ⅲ期临床试验已完成，在Ⅲ期试验中，受试患者能获得比安慰剂组长3个月的生存时间和影像学无进展期[5]。PTK787也是一个酪氨酸激酶受体抑制剂，可通过抗血管生成阻止肝癌生长[6]。Yoshiji等[7]报道针对VEGFR-1和VEGFR-2设计的单克隆抗体R1 mAb和R2 mAb能抑制肝癌生长并阻止肝癌肺转移。另外有针对VEGFR-1的基因治疗，也取得了抑制肝癌生长的效果[8]。（2）缺氧诱导因子（hypoxia induced factor，HIF）也是抑制肿瘤血管形成的重要靶点。Kung等[9]用chetomin干扰HIF抑制肿瘤生长。3-(5′-hydroxymethyl-2′-furyl)-1-benzylindazole可能成为第一个以HIF为靶点治疗肝癌生长的药物，其效果也经动物实验证明[10]。其他还有一些HIF靶向药物如ENMD-1198等，效果待评估[11]。
2. 抗肿瘤细胞间黏附力下降：肿瘤细胞黏附是肿瘤转移复发的关键步骤，也是目前分子靶向治疗的热点之一。（1）在上皮钙黏蛋白（epithelial calcium-dependent cell adhesion proteins，E-cad）位点上，早在10年前有学者报道将启动子区域基因甲基化后E-cad表达显著减少，可使细胞间黏附消失，组织形态破坏，可能导致肝癌形成。近来Kanai等[12]在临床试验中用LY2109761上调E-cad阻断肝癌复发转移。（2）Wnt/β-catenin通路是肿瘤细胞黏附干预的重要靶点。Imatinib可干扰Wnt/β-catenin通路阻止肿瘤转移，在治疗纤维肉瘤的Ⅱ期临床试验中获得了较好的效果。其他的一些针对Wnt/β-catenin的靶向药物如M475271、AZD0530、Bosutinib对减少前列腺癌、乳腺癌等肿瘤的转移取得了一定效果[13-15]。在肝癌的实验性干预研究方面，Zeng等[16]用小分子RNA干扰β-catenin影响肝癌细胞的生长及存活。有学者用Celecoxib和R-Etodolac干扰肝癌细胞的分化和生存。但目前尚无针对Wnt/β-catenin的靶向药物应用于肝癌临床试验。（3）Agelastatin A是近来发现的以骨桥蛋白为靶点的抑制剂，并成功抑制了乳腺癌细胞的生长和转移，但尚未应用在肝癌的临床治疗中[17]。（4）Gefitinib是一个主要针对表皮生长因子受体的分子靶向药物，最近的研究结果表明抑制细胞黏附分子Integrin也是其抑制肝癌转移的机制之一[18]。
3. 抗基质降解：微环境改变在肿瘤转移复发过程中是不可或缺的，细胞外基质降解是其中重要一环。（1）基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是这一环节中主要的靶点。HAb18G/CD147是一个重要的肝癌相关抗原，可促进肿瘤细胞分泌MMP，导致肝癌转移复发[19]。利卡汀（Licartin）是针对HAb18G/CD147的单克隆抗体，可显著减少MMP分泌，降低肝癌转移。目前在肝癌治疗中已完成Ⅰ、Ⅱ期临床试验，在延缓肿瘤进展、提高生存率方面取得了较好的效果[20]。Xu等[21]通过随机对照试验证实了Licartin降低肝癌原位肝移植患者术后肿瘤复发率的肯定效果。Benzyl isothiocyanate可通过促分裂原活化蛋白激酶途径降低MMP-2/-9的分泌，从而降低肝癌细胞侵袭性[22]。BB-94（Batimastat）是MMP抑制药物，在动物实验中被证实具有能抑制人肝癌细胞侵袭的作用[23]。小干扰RNA可减少MMP-11的表达，从而减少肝癌细胞向淋巴结转移。（2）尿激酶型纤溶酶原激活物是另一个抗基质降解的靶点，最近Wang等[24]认为尿激酶型纤溶酶原激活物基因是多分子靶向药物Dasatinib的一个干预位点。但在肝癌干预或治疗中，尚未在这方面进行明确的靶向治疗。
4. 抗细胞增殖：近来有很多实验干预和分子靶向治疗都聚焦于抗细胞增殖领域。上皮细胞生长因子（epidermal growth factor, EGF）通路、转化生长因子β（transforming growth factor beta，TGFβ）通路和肿瘤细胞周期的抑制是主要靶点。（1）在肝癌治疗中针对EGF受体（EGFR）的靶向药物主要有Cetuximab、Erlotinib和Gefitinib。Cetuximab是EGFR的单克隆抗体，曾拟用于进展期肝癌的治疗，但在Ⅱ期临床试验中被证实没有抗肿瘤作用。但最近Asnacios等[25]将Cetuximab与Gemcitabine、oxaliplatin联用体现了较好的肝癌治疗效果和可控的不良反应。Erlotinib和Gefitinib则是通过阻断酪氨酸激酶达到抑制EGFR的目的。Erlotinib在治疗不能切除的进展期肝癌中也已完成了Ⅱ期临床试验，结果表明患者能从中获得益处，但效果并不显著[26]。Huether等[27]则认为与传统药物相比，Erlotinib具有更好的抗肝癌效果。Gefitinib主要应用于非小细胞性肺癌的治疗，在肝癌领域目前尚处在临床前试验阶段。Matsuo等[28]在小鼠实验中发现Gefitinib具有很好的抑制肝癌生长和肝内转移的效果。最近，不少学者对Gefitinib抑制肝癌的机制进行了进一步研究[29]。总之，目前认为Gefitinib治疗肝癌的临床试验是值得期待的。目前在实验阶段证实对肝癌生长或转移有疗效的EGFR靶向药物还有Vandetanib、PD153035和AG1478等，但疗效尚需进一步的验证和临床试验证实[30-32]。（2）TGFβ受体是抗细胞增殖环节中的另一个靶点。LY2109761是一个较新的TGFβ受体激酶抑制剂，它能抑制肝癌细胞转移侵袭，并认为其有临床试验价值。（3）阻断细胞循环周期、诱导细胞凋亡是阻止肝癌生长的策略之一。许多抑癌基因如p53、p27、p16等就是通过抑制细胞进入细胞周期发挥作用的。这些基因中，p53最具临床应用价值。野生型p53基因可阻止细胞进入细胞周期，导致细胞凋亡。将野生型p53基因通过病毒转染的方式导入p53突变的肝癌细胞是常用的策略，可重建p53表达，诱导肿瘤细胞凋亡[33]。Dl1520（E1B-deleted adenovirus）能使p53缺失或突变的肝癌细胞自溶，目前已完成Ⅰ、Ⅱ期临床试验，但效果不佳，一些学者认为更有效的中介体可能提高疗效[34]。细胞周期素依赖激酶抑制剂Flavopiridol目前已应用在肝癌细胞实验中，可对肝癌细胞生长产生抑制作用。以细胞周期素依赖激酶为靶点的抑制剂还有Roscovitine、BMS-387032、AZD5438和SU9516，目前在肝癌实验性干扰或治疗中的应用尚未有报道。
5. 关于肝癌细胞信号传导通路：在肝癌的分子靶向治疗中，另外一个思路就是阻断细胞信号传导通路。许多靶向药物的设计初衷就是干扰肿瘤细胞信号传导。与肝癌细胞生长和转移复发相关的分子通路主要有4条：Ras/Raf/Mek/Erk、PI3k/Akt/mTOR、Wnt/β-catenin和核因子-κB （NFκB）。其中Wnt/β-catenin通路在前面已述。(1) Ras/Raf/Mek/Erk通路：Ras法尼基化抑制剂（Lovastatin、PD152440）、Raf激酶抑制剂（Sorafenib、Novartis）、Mek/Erk抑制剂（PD0325901、AZD6244、PD98059、U0126、PD184161）均有报道。（2）PI3k/Akt/mTOR通路：有PI3K抑制剂（LY294002、Wortmannin）、mTOR抑制剂（Rapamycin、RAD001）。（3）NF-κB：NF-κB抑制剂有Bortezomib、MG132、PS-341。
信号通路把各个功能分子串联成线，不同通路间某些分子的交互作用（Cross-talk）等使信号传导成为一个网络。这使得分子靶向面临更复杂的局面。当通路中某个靶点被抑制，肿瘤细胞通过分子交互作用使其下游分子重新被激活，使信号绕过该靶点继续传导，从而导致癌细胞耐药。许多靶向药物效果不佳与此相关。因此，信号传导网络的存在对分子靶向治疗是一个挑战。
6. 总结：分子靶向治疗目前已经取得一些临床效果，主要获益者是不能手术治疗的晚期肝癌患者。从机制而言，外科治疗结合分子靶向治疗是相辅相成的，一些药物如Licartin结合外科治疗已使患者获益。另一方面，分子靶向治疗刚进入临床应用，即使是目前备受推崇的药物（如Sorafenib）也只是将肿瘤无进展期的基线控制在6个月内。因此，分子靶向治疗肝癌仍需基础和临床研究的不断探索

现在问题的关键是，就算找到了正确的靶点，对症下药，但是那种药的有效期是非常短的，和肺癌没法儿比啊。

就像艾滋病治疗的鸡尾酒疗法，根据不同的检测结果，制定不同的治疗方案，多药联合，可以降低赖药性。或几个组方轮流使用，在临床上单药耐药以后，停药一段时间后，再用又有良好的临床疗效报道。只是这种靶向药的组方搭配即能有良好的疗效，又能减少药物的副作用，需要憨大哥和各为高手一起探讨，不知道是否说的合适。

感谢憨豆大哥对肝癌患者的高度关注！
唯有自己走过，才真正体会到为何将肝癌称为癌中之王！肝的供血太丰富，所有的靶向药要对付肝细胞癌确实难上加难。
从单用多吉美、索坦、阿西替尼来看，前两种还算有效果，阿西效力稍逊。更不能忍受的的生活质量极差。后看到香港文献资料中提到两种靶向药联用病例，在憨豆大哥的支持下，先后就用索坦和阿西同依维莫司联用，那几个月是AFP降得效果最好的时期。现已把这一方法推荐给多位移植后的肝友。遗憾的是效果仍不能持续太长时间。
先匆匆说几句，有空再补充吧。

建议肝癌病友们多关注一下依维莫司的问题。虽然依不是新药，但我看不到有几人能明确受益于依，尤其是非正版。依是目前普遍认可的多索耐药后的解决方案，肝不必羡慕肺有BIBW2992等新药，依早出来了，如果不能受益将是巨大的损失。到底问题出在哪里，是否非正版质量有问题？如果能解决依的问题将是一个不小的进步。

从我吃依维莫司的情况来看，非正版的依维莫司根本没有问题。这是我吃1周依维莫司后检查肝功的情况：http://www.yuaigongwu.com/thread-63-65-1.html。原来的排异药是西罗莫司3mg/天、506    1.5mg/天，吃依维莫司后停了雷帕再减了0.5mg的506，肝功依然那么漂亮，如果依维莫司有问题那还得了啊。

再说说我的AFP，上个月吃1个月特厚AFP从3800到5700，吃多吉美20天、依维莫司10天，昨天检查AFP是6128，看来多吉美+依维莫司还是有效果的。

吃靶向药时间不长，但有跟一些在吃的战友或家属了解过情况
多吉美试药总结：
如果没有副作用，或者副作用很轻微，大部分3周后去验血，AFP都会上升。但上升不代表发展，也可能是AFP上升，但是肝功好转，我爸吃了多吉美2个月，非常舒服没有任何副作用，AFP上升，但肝功i其他指标有向好的势头。这个也不知道是归点效果，还是算效果不好？！
我前段时间想，如果索坦也无效，打算多吉美联合特罗凯实验一下，因为我爸吃多吉美很舒服，就算特罗凯有点副作用，大约也可以扛得住，不过暂无此机会，老爸转氨酶太高，不敢乱来！

索坦：
索坦的靶点跟多吉美有很多雷同，大概就是有2个靶点不同，VGFR1和RET。
我爸多吉美无效，但是索坦有效，而且副作用大大的，估计以后用药的方向会向这2个靶点试验。
我很认真的对比了论坛很多吃索坦的治疗贴，但大多都不是很详细，毕竟用索坦的人没有多吉美多
但大部分人吃16天索坦，AFP都可以有点下降迹象
所以吃第一轮索坦的时候，我也抱有这种侥幸的心理，用了16天就停药了，停了7天，AFP报复性上升，差点崩溃，经验教训，凡是第一次吃索坦的人，不管副作用如何，最好坚持3周，不是每个人2周都会有效，除非是对索坦特别敏感的。
后来到第二轮索坦的时候，我爸前12天很舒服，能走能跳，但是到15天手足症开始严重，16天后面5天基本都是躺在床上的，基本索坦有的副作用都发挥得淋漓尽致，本来有想过停药的，但是想到反正都辛苦了这么多天，就算后面看见我爸很难受，也安慰他要撑住一个疗程21天。
感谢神，经历了这么痛苦的副作用，终于换来AFP的下降和肝功部分好转，虽然转氨酶暴升和白蛋白大跌，但这个可以慢慢调理。
我总结经验，索坦对我爸来说，应该是15天才能累积够药物浓度，不是副作用不能耐受，一定要吃足21天。

下轮准备试阿西，不过对这个药真是有点不安全感，因为很多人都无效。。。。

憨叔喊出我们的心声，我非常担心多吉美耐药，说不定他已耐了而我却不知道！我虽经常试药但我的AFP不敏感，较少查，所以那种有效实际上我也不知道。当务之急是如何指导新的病友准备3---4组药，才能安稳度过一年。望高手能总结几组药来指导新手。在QQ群里经常看到连吃半年就耐药的，非常可惜，他们如有经验轮流吃，耐药会推迟很多，真的可惜。

新药里我觉得可以尝试阿帕替尼，也是VEGF抑制剂。现在反而是肺癌的在尝试，肝癌的没动静？