2013年肿瘤临床研究进展特别报告(1)：血液、淋巴系统癌症

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血液、淋巴系统癌症包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤，白血病分成四种，即急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性粒细胞白血病（AML）、慢性粒细胞白血病（CML），淋巴瘤则有霍奇金淋巴瘤（HL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）两种，2013年的临床进展如下：

1. 依鲁替尼在慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤上表现出很好的治疗效果
依鲁替尼（ibrutinib）是一种共价BTK抑制剂，目前已获得FDA的突破性药物资格，并获批用于治疗套细胞淋巴瘤（一种罕见的NHL）。两项临床试验评价了依鲁替尼：
在针对CLL的临床试验中，85例化疗后复发的患者分成420 mg组、840 mg组，两组总应答率均为71%，随访26个月时总生存率为83%，无进展生存率为75%。
Ref: N Engl J Med. 2013, 369, 32-42.

在针对MCL的临床试验中，111例复发型或难治型患者每天口服560 mg依鲁替尼后，总应答率为68%（21%完全应答+47%部分应答），中位无进展生存期为13.9个月，中位持续应答时间为17.5个月，18个月总生存率为58%。
Ref: N Engl J Med. 2013, 369, 507-516.

2. 发现新的癌基因可能促进白血病个性化医疗
在27例慢性中性粒细胞白血病（CNL）、非典型慢性粒细胞白血病（Bcr-Abl阴性）患者中，17例（53%）存在CSF3R激活突变，活化下游SRC family-TNK2或JAK激酶。一例CSF3R突变、JAK激活的CNL患者经JAK1/2抑制剂ruxolitinib治疗后，有显著的临床改善。这一发现意味着未来CSF3R诊断可能广泛用于临床，而针对CSF3R阳性白血病患者也会有相应的靶向药物。
Ref: N Engl J Med. 2013, 368, 1781-1790.

3. CAR修饰T细胞在小规模临床试验中显示有效
近年科学家开发出了一种新的免疫疗法，即CAR修饰T细胞（chimeric antigen receptor-modified T cell）。其原理是取患者自身T细胞，在实验室引入嵌合抗原受体CD28/CD3ζ，该受体能特异性识别癌细胞表面的抗原CD19，然后将修饰后的T细胞打回患者体内，这样T细胞就能找出并摧毁癌细胞。
目前该疗法已在5例成人、2例儿童复发型难治型B细胞急性淋巴细胞白血病患者试验，显示能够体内杀死复发型癌细胞，但同时也观察到了严重的细胞因子释放增加，需要联用依那西普、托珠单抗降低细胞因子毒性。
Ref: (a) Sci Transl Med. 2013, 5, 177ra38; (b) N Engl J Med. 2013, 368, 1509-1518.

4. 脐带血干细胞移植新方法
血液干细胞移植是多种高风险血癌的标准疗法，干细胞来源是骨髓或者亲缘供体外周血，如果没有合适的亲缘供体，也采用非亲缘供体的脐带血。然而脐带血中含有的干细胞较少，而且有许多移植导致的并发症，医疗费用也很高，最近的一项研究有望提升脐带血干细胞移植效率。传统的脐带血干细胞移植是2个单位的脐带血，研究人员将其中一个单位的脐带血在体外与间充质细胞（mesenchymal-cell）共同培养扩增，结果发现新方法每kg体重获得的总有核细胞量、CD34+细胞数量分别为8.34×10^7、1.81×10^6，均高于传统方法。新方法与传统方法相比，中性白细胞植入（neutrophil engraftment）时间分别为15天、24天，血小板植入（platelet engraftment）时间分别为42天、49天，第26天时中性白细胞植入的累积发生率（cumulative incidence）分别为88%、53%，第60天时血小板植入的累积发生率分别为71%、31%，这些结果表明新方法更快、更有效。
Ref: N Engl J Med. 2012, 367, 2305-2315.

5. 两个慢性粒细胞白血病新药
2012年10月，FDA批准了高三尖杉酯碱（商品名Synribo）用于治疗酪氨酸激酶抑制剂无效的慢性粒细胞白血病，该药对慢性期的CML应答率为18.4%，对加速期的CML应答率为14.3%。（PS：从Synribo可以看出，FDA不在乎数据有多难看，但要求数据可信且能够证明确切临床价值，FDA对植物药的态度基本也是这样。）
2012年12月，FDA批准了ponatinib（商品名Iclusig）用于治疗耐药型慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病。2013年10月，该药的心血管毒性引起恐慌，使用2年的心血管风险大于使用1年的结果，但该药最终并没有撤市，只是限制使用。

6. 治疗多发性骨髓瘤的新药泊马度胺
2013年2月，FDA批准Celgene的泊马度胺（商品名Pomalyst）用于治疗来那度胺、硼替佐米无效的多发性骨髓瘤。在这一多中心随机开放标签临床试验中，221名其他药物无效的复发性或难治性多发性骨髓瘤患者被随机分成两组，其中一组单独使用Pomalyst，另一组使用Pomalyst和低剂量地塞米松，单独使用Pomalyst组的客观应答率为7.4%，联合使用Pomalyst和低剂量地塞米松组的客观应答率为29.2 %，中位应答时间为7.4个月。

7. 来那度胺新增适应症用于套细胞淋巴瘤
2013年6月，FDA批准来那度胺增加适应症，用于其它药物效果不佳的套细胞淋巴瘤，该药之前还用于骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤。一项多中心、单组、开放标签临床试验评价了该药的安全性和有效性，134例患者参与这一试验，所有患者之前都接受过硼替佐米（bortezomib）的治疗，60%的患者硼替佐米治疗效果不佳。试验结果显示，来那度胺治疗后的总应答率为26%，完全应答率为7%，持续应答时间为16.6个月。

http://blog.sina.com.cn/bzq1123

编译自：J Clin Oncol. 2013. Doi: 10.1200/JCO.2013.53.7076.