卡博替尼—抗肺癌药物中的“万金油” 还是“假药”？

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作者：朱女士

卡博替尼—靶向药中的“万金油”

卡博替尼（Cabozanix）是一个多靶点的广谱抗癌药。目前研究发现卡博替尼能抑制的靶点包括：MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等至少9个（图1）。由于抗癌靶点多，卡博替尼已被广泛用于肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中[1-3]，当然也包括我们今天要说的非小细胞肺癌[4]。也正因为卡博替尼（Cabozanix）广谱抗癌的特性，卡博替尼曾被称之为靶向药中的“万金油”，具有广谱抗癌能力。

图1 卡博替尼—多靶点的广谱抗癌药

卡博替尼—曾被误认为是“假药”

相信不少人应该听说过“聊城假药案”，这个案件讲述了一个山东省聊城市民王玉青的父亲在聊城市肿瘤医院治疗期间服用了其主治医生推荐的名为“卡博替尼” (Cabozantinib)的抗癌药，随后患者出现了明显的呕吐、厌食等不良反应。患者家属拿着药到济南、北京的大医院咨询后，被告知此款抗癌药不能服用，于是停药。2018年11月，王玉青的父亲去世后，王玉青把买来的“卡博替尼”送到当地食药监部门鉴定，聊城市食品药品监督管理局根据我国《药品管理法》第五章第四十八条规定，“依照本法必须批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验而未经检验即销售的，按假药论处”，遂将王玉青购买的卡博替尼按假药论处。而陈宗祥因为使用“假药”行为，被责令暂停一年执业活动并接受行政警告处分。

这件事情的真相到底是什么？是王玉青早已认定父亲将不久于人世，选择保留证据讹上一笔？还是医生真的拿了回扣，卖的是毫无疗效的仿制药？随即，聊城公安局立案调查。2019年2月26日上午，当事医生陈宗祥曾接受采访称，当时给患者推荐卡博替尼完全是出于好心，唯一的目的是为患者多争取生存时间，并没有从推荐药品的销售中获利。陈宗祥向王玉青推荐的卡博替尼在膀胱癌中，国外是有临床的，所以也不能称为是非常规方式，只是在已经没有更有把握的方案的情况下，给病人指出一条尝试的路。经过立案调查之后，最终聊城市公安局东昌府分局依法对陈宗祥、王清伟做出终止侦查的决定。陈医生通过非常规的方式想要延续患者的生命，这难道是药神版农夫与蛇的故事？2019年2月27日，本论坛以《聊城医生开仿制药，家属坚称假药，上演药神版农夫与蛇？》为题，第一次公开报道了这一事件。随着事件的真相被不断地挖掘出来，病人家属王玉青在此事件中的丑恶嘴脸也展现在大家面前。当真相大白后，当局仅仅对医闹王玉青进行了“训诫”，这个处罚过轻。不过随后在自媒体的不断深挖过程中，王玉青在聊城的牙科诊所无照非法行医的事情也被扒了出来，使得其两家诊所紧急摘牌停业，得到了应有的惩戒。无论事情的结果如何，从临床角度来看，卡博替尼并非假药，而是治疗肿瘤的一种良药。

卡博替尼—曾被认为是肿瘤骨转移专用药

卡博替尼（cabozantinib），俗称XL184，是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，由于抗癌靶点多，因此对多种肿瘤均有显著疗效。骨转移是很多肿瘤患者晚期都无法避免出现的疾病转归，特别是乳腺癌、前列腺癌及肺癌。既往有研究报道卡博替尼治疗肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率率分别可达到76%、71%和58%。此外，也有研究报道卡博替尼治疗黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌骨转移的疾病控制率分别为45%、45%和40%。由于晚期肺癌患者发生骨转移的比例高达70%以上，因此，卡博替尼曾被一些肺癌病友认为是治疗肺癌骨转移的专用药物。实际上，卡博替尼并非对所有的肺癌骨转移都有效果。因为，卡博替尼之所以能治疗肺癌骨转移是因为部分肺癌骨转移患者存在cmet扩增，而卡博替尼正好有cmet这个靶点，所以针对cmet扩增导致的骨转移时服用卡博替尼效果显著。但这并不代表卡博替尼就是骨转移专用药。

卡博替尼也可用于肺癌脑转移

肺癌晚期往往会出现脑转移，且预后很差，目前临床上关于肺癌脑转移尚缺乏非常有效的治疗方案，因为大部分化疗药物难以通过血脑屏障。近年来，有研究报道抗血管生成药（卡博替尼）能减少肿瘤中氧气含量，延缓肿瘤生长，还能使血管正常化从而有利于化疗和放疗的增敏，此外，卡博替尼还能减轻脑转移患者的脑水肿、抑制内皮细胞增殖，因此不需要穿过血脑屏障。

所以，当NSCLC的EGFR突变患者耐药后出现脑转移，采用奥西替尼效果不佳时，可以尝试联合cmet靶点的卡博替尼。

广谱抗癌药副作用较大，但并非是假药

众所周知，广谱抗癌药在对抗癌细胞的同时也会损伤机体的正常细胞，进而造成不同程度的副作用。卡博替尼的作用靶点多，因此不良反应也较其他单靶点的抗癌药物多。目前临床上报道的有关卡博替尼的副作用主要包括腹泻、食欲下降、恶心、呕吐、口腔溃疡、出血等。因此，我们不能因为药物不良反应较大就误以为是假药，从而错过了一味抗癌良药。

如何降低抗癌药物的不良反应?

那么，有人会问是否有什么好办法可以降低抗癌药物的不良反应呢？近年来，医学研究者们也在不断的尝试如何能降低抗癌药物的不良反应。目前，我们所知道的降低抗癌药物不良反应的方法有更换服药方式，调整服药时间以及采用联合用药的方式来增效减毒。而今天我们接下来要介绍的就是卡博替尼联合阿替利珠单抗在治疗免疫治疗耐药的NSCLC方面的疗效和不良反应。具体结果如下。

ASCO 大会公布卡博替尼联合阿替利珠单抗有望克服免疫治疗耐药NSCLC

研究方法

本研究(COSMIC-021)是一项多中心、临床Ib期研究，本研究联合卡博替尼主要是利用其抗血管生成的作用来辅助抗癌。因此，本研究的目的在于评估卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗NSCLC免疫耐药的转移性非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。本研究的主要观察终点为客观缓解率（ORR）和疾病控制率(DCR）[5]。本研究之所以联合卡博替尼主要是利用其抗血管生成的作用来辅助抗癌。

研究结果

本研究共纳入30例晚期NSCLC患者，这30例患者接受免疫治疗的中位持续时间为4.8个月。但是这30例患者中，有50%（15例）患者对免疫治疗不耐受。这类不耐受的患者接受了卡博替尼联合阿替利珠单抗的治疗方案。结果显示患者治疗后的客观缓解率（ORR，指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的患者比例）为23％。中位疾病控制率(DOR, 是指肿瘤缩小或稳定且保持一定时间的病人的比例，包含完全缓解、部分缓解和稳定的病例)为83％。中位缓解持续时间(DOR，指肿瘤第一次评估为完全缓解或部分缓解开始到第一次评估为疾病进展或任何原因死亡的时间）为5.6个月（图2）。

图2 卡博替尼联合阿替利珠单抗有望克服免疫治疗耐药

不良反应

在不良反应方面，卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗方案的患者最常见的治疗相关的不良事件（TRAE）是腹泻（53％）、疲劳（37％）、恶心（23％），食欲下降（20％）等，均在可接受的范围之内。

结论

卡博替尼曾被称之为靶向药中的“万金油”，具有广谱抗癌能力。由于广谱抗癌药在对抗肿瘤的同时也会损伤正常功能，因此不良反应也较其他单靶点的抗癌药物多。目前研究结果显示卡博替尼可以通过联合用药的方式来达到增效减毒的目的，例如卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗免疫治疗耐药的NSCLC效果显著，安全性也较好。因此，我们在此也提醒广大病友：卡博替尼属于广谱抗癌药，不但不是假药，反而是克服NSCLC免疫治疗耐药的一味良药。