抗血管生成药治疗NSCLC

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血管生成抑制剂大致可分为两类：直接和间接血管生成抑制剂。直接血管生成抑制剂如贝伐单抗等直接作用于内皮细胞，诱导细胞凋亡或抑制细胞迁移；而间接血管生成抑制剂如阿西替尼等作用于内皮细胞的细胞因子或生长因子，间接抑制内皮细胞的生长、抑制新生血管生成。从理论上讲，间接性抑制剂更容易出现耐药，例如阻断VEGF通路后，可能仍不妨碍其他生长因子刺激肿瘤血管内皮细胞促进血管的生长；另外血管生长因子通常由肿瘤细胞本身产生，而肿瘤细胞可以通过改变表型，逃避生长因子抑制剂。而肿瘤组织内新生血管的内皮细胞是从周围正常组织招募而来，虽然癌细胞基因组不稳定，但肿瘤内血管内皮细胞基因组正常，因此直接血管生成抑制剂不容易产生耐药。

贝伐单抗的应用要点

（1）贝伐单抗可以联合化疗、靶向药和PD-1/PD-L1单抗等其它肿瘤治疗药物。如果主药无效，那么联合也是无效的；如果主药有效，那么起疗效加成作用。贝伐单抗联合特罗凯等靶向药可以延长无进展生存期，但并不能克服特罗凯的耐药突变。

（2）贝伐单抗对肿瘤血流量和微血管密度影响均呈Ｕ形剂量－反应曲线，太高或太低的剂量浓度均达不到好的临床效果。对于中国肺癌患者，贝伐单抗剂量可选用5-7.5mg/kg。
（3）贝伐单抗可胸腔内注射治疗恶性胸腔积液，一次2支，一周一次，疗程2-3周。
（4）贝伐单抗可静脉注射治疗脑水肿和放射性脑坏死，剂量5mg/kg，每三周一次，2-3个疗程。症状严重的患者可同时辅以甘露醇和地塞米松治疗。
（5）贝伐单抗的血管正常化作用，指其可以把迂曲、膨胀的瘤周血管恢复到接近正常态，从而增加瘤内血流灌注和化疗药物浓度。考虑到血管正常化的时间窗口效应，贝伐单抗联合化疗时，贝伐单抗应在第1天用药，化疗药物在第2天用药。

（6）目前并无预测疗效的生物标记物。

（7）禁忌证：鳞癌；肿瘤侵犯大血管；有大于2度的肺出血史（3个月内曾经出现≥2.5mL的鲜血）；明显的心功能不全。

（8）长期使用贝伐单抗可能产生不可耐受的不良反应，以及过高的治疗费用。但停药后也有少数患者出现肿瘤反弹现象。贝伐单抗是否应该一直使用？有没有最佳疗程？目前仍没有答案。

如何选用间接血管生成抑制剂

（1）阿西替尼和泰华赞尼靶点类似，阿西替尼的药效更强。瑞戈非尼和索拉非尼靶点类似，瑞戈非尼的药效更强。乐伐替尼和安罗替尼靶点类似，乐伐替尼的药效更强。

（2）表2药物中，舒尼替尼的不良反应最严重，一般不建议肺癌患者使用。
（3）尼达尼布是目前唯一一种联合化疗治疗NSCLC有总生存期收益的口服小分子抗血管生成药物，它还可以延缓肺纤维化导致的肺功能恶化。韩国的一项回顾性研究显示，参加NPU计划的62名NSCLC患者，44%的患者已经接受过3线治疗，尼达尼布联合多西他赛4-6个疗程后，尼达尼布单药维持直至无法耐受或进展。其中有23名EGFR突变患者，均接受过含铂化疗和EGFR靶向药后进展，客观有效率30.4%，中位无进展生存期6.1个月。尼达尼布的FGFR和RET靶点活性比较弱。

（4）凡德他尼治疗EGFR突变NSCLC的主要耐药机制也是T790M突变。凡德他尼联合依维莫司治疗RET融合NSCLC有增效，并对脑转患者有良好疗效。

（5）对于EGFR-TKI耐药患者，Raf-MEK-ERK信号通路激活可以考虑联合索拉非尼；MET扩增可以考虑联合卡博替尼；FGFR扩增或融合可以考虑联合乐伐替尼；KIT突变可以考虑联合阿西替尼。联合用药需要考虑到耐受性，适当减量。

（6）卡博替尼对骨转移有一定的治疗作用，但并不能当成骨转移治疗药物使用，而且骨转移并不代表MET扩增的概率高，肝转移和肾上腺转移的NSCLC患者中MET扩增概率相对高一些。

（7）抗血管生成药物之间一般没有交叉耐药，而且一种无效或有效并不代表另一种也无效或有效。抗血管生成药物的疗效与患者的肿瘤微环境有关，互相影响。

（8）抗血管生成药物的不良反应类似，都有高血压、蛋白尿、出血及栓塞事件等，随肿瘤类型、个体差异和药物种类不同而已，并与剂量成正比。