肺癌患者奥希替尼耐药后她是这样选择治疗方案

案例基本信息

女性 , 确认年龄50岁

2021年2月，穿刺确诊肺腺癌IV期，组织NGS检测 EGFR19外显子缺失，埃克替尼治疗

2021年12月，出现脑膜转移，患者用血液进行小Panel NGS 检测，结果EGFR T790M 阳性

之后，以奥希替尼160mg 每天一次服用，复查头颅核磁脑膜转移病灶明显好转

2023年7月，头疼加重，头颅核磁考虑脑转，行腰穿，细胞学诊断，脑脊液未找到癌细胞，患者使用脑脊液上清进行检测，寻找后线治疗方案

点评(1)

①埃克替尼耐药有多种机制：约50%存在T790M突变，其他旁路或者下游通路激活（如 MET 扩增、HER2 扩增、 BRAF 突变等）以及组织或者表型转化（如腺癌向小细胞肺癌转化）等。指南推荐晚期EGFR敏感突变的NSCLC患者耐药后，需要再次活检明确耐药机制。

②发生脑转移后，由于缺乏脑脊液样本，患者用血液做的检测，也检出T790M 突变，患者选择脑转控制好且针对T790M靶点的奥希替尼治疗，获得近19个月PFS。指南推荐耐药后，首选组织样本进行检测，组织样本不可及时可采用外周血ctDNA检测或其他体液样本作为补充。

③奥希替尼耐药后很多患者的观念是盲试靶向药，根据已报道的耐药机制反推选择占比最大耐药靶点的针对性的靶向药进行治疗，但奥希替尼的耐药机制非常复杂的，不像一、二代EGFR-TKI耐药后50%以上存在T790M突变。目前约20~30%比例出现C797S突变：如果出现C797S反式突变，推荐三代药联合一代药；如果出现C797S顺式突变，推荐布格替尼联合西妥昔单抗；无论顺式与反式，亦或T790M消失仅有C797S，都可以积极参加EGFR四代药临床。约20% 比例MET 扩增，奥希替尼联用赛沃替尼等。此外，还有很多明确的耐药原因以及对应的治疗方案。

共识推荐对于经三代 EGFR-TKI 治疗耐药后广泛进展的患者，广谱分子检测有助于明确患者耐药机制，进而为后续治疗提供指导价值。

问题：该例患者耐药的原因是什么？耐药后治疗方案又是如何选择的呢？

·患者使用没有癌细胞的脑脊液上清样本进行【吉爱3000·惠民检】项目96基因的检测。结果如下： EGFR T790M, MET 扩增 ，其中MET 扩增是奥希替尼耐药的原因

检测公司：北京吉因加   

检测项目：肿瘤用药基因检测优享版96基因

吉爱3000价格：4500元

点评（2）

①耐药后，患者没有直接盲试治疗，而是再次活检进行基因检测明确耐药原因，在决定药物如何更换。NGS检出MET 扩增，明确奥希替尼耐药的原因，脑转也是奥希替尼耐药原因之一，所以患者使用奥希替尼片160mg 每天一次+赛沃替尼片 600一天一次的方案治疗，症状已缓解。

②在脑脊液未找到癌细胞的情况下，患者做了检测，且检测结果为阳性。这和研究报道以及实际工作中碰到的情况一致。因为脑脊液做检测测的是ctDNA, 不是肿瘤细胞，ctDNA的释放比游离出肿瘤细胞要容易的多，因此，在影像评估确认脑转情况下，尽管没有肿瘤细胞，也可以尝试用脑脊液做基因检测的。

案例小结

①该例患者在发生两次耐药时，均遵循“精准”模式，在进展时及时进行基因检测，明确耐药靶点，给予精准治疗。

②组织样本进行基因检测是金标准，若组织样本获取困难、有相当风险和／ 或患者具有强烈的无创分子诊断愿望时，可选择外周血样本进行替代；对于存在脑转移的患者，也可采用脑脊液体液样本进行基因检测。

③脑脊液未找到癌细胞同样可以做基因检测，基因检测测的是ctDNA，研究报道和实际工作中均存在未找到癌细胞获得阳性的结果。

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