肺癌新药上市！肿瘤患者克制耐药又多一招

摘要

齐鲁制药自主研发的二代ALK靶向药伊鲁阿克（代号WX-0593）已在国内获批上市，适应症为克唑替尼治疗疾病进展或不耐受的ALK阳性晚期非小细胞肺癌。

伊鲁阿克治疗克唑替尼耐药患者的疗效与阿来替尼、布格替尼等二代ALK靶向药不相伯仲，而且对于常见ALK耐药突变G1202R和L1196M均可有效抑制。

伊鲁阿克常见不良反应为肝功能异常，血脂异常，需要注意肺炎，心血管疾病高风险的脑转移患者还需要注意脑出血风险。伊鲁阿克一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌III期研究已完成中期分析，并递交一线适应症申请。伊鲁阿克治疗克唑替尼耐药ROS1阳性研究也显示疗效喜人。

细胞实验：伊鲁阿克对多种耐药突变，抑制力优于二代药

临床前的细胞实验显示，伊鲁阿克对多种耐药ALK突变的抑制力优于阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼三种二代ALK靶向药，接近三代的洛拉替尼。对于阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼耐药的G1202R，伊鲁阿克也能有效抑制，对另一个常见耐药L1196M抑制力优于阿来替尼和塞瑞替尼，接近布格替尼。

图一 不同ALK靶向药对野生型ALK（WT）和各种ALK耐药突变细胞生长的抑制浓度。红线代表口服伊鲁阿克（WX-0593）180mg每天一次可以达到的血药浓度，这个剂量是伊鲁阿克标准剂量，可见伊鲁阿克（深蓝色）对绝大部分ALK耐药突变的抑制浓度都低于红线。

伊鲁阿克也是ROS1抑制剂，细胞实验结果显示伊鲁阿克对ROS1耐药突变抑制力略优于其他二代ALK靶向药，但不及三代的洛拉替尼，对常见的ROS1耐药突变G2032R无法有效抑制。

图二 不同靶向药对野生型ROS1和各种ROS1耐药突变细胞生长的抑制浓度。红线代表口服伊鲁阿克（WX-0593）180mg每天一次可以达到的血药浓度，这个剂量是伊鲁阿克标准剂量。

伊鲁阿克治疗克唑替尼耐药，ALK阳性患者客观缓解率达69.9%

伊鲁阿克获批上市是基于伊鲁阿克治疗克唑替尼耐药的 ALK 阳性非小细胞肺癌患者的 Ⅱ 期临床 INTELLECT 研究结果。

研究结果显示，根据独立评审委员会（IRC）的评估，伊鲁阿克客观缓解率（ORR）为 69.9%，疾病控制率为 96.6%，中位无进展生存期（ PFS） 为 19.8 个月。总生存期（OS）正在进一步观察中，初步数据显示，1 年 OS 率为 85.2%，2 年 OS 率为 57.9%。在基线脑转移患者中，使用伊鲁阿克治疗的颅内缓解率为 64%。

伊鲁阿克在克唑替尼耐药患者中的疗效上与其他二代ALK靶向药相似，在部分疗效指标数值上更优。

图三 伊鲁阿克与国内上市的二代ALK靶向药疗效，注意由于是跨研究比较，不同研究入组患者基本情况存在差异，比较仅供参考

伊鲁阿克需注意肺毒性和颅内出血

伊鲁阿克最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是AST升高（63例[43.2%]）、ALT升高（54例[37.0%]）、血肌酸磷酸激酶升高（51例[34.9%]）、高胆固醇血症（49例[33.6%]）、高甘油三酯血症（39例[26.7%]）和高血压（26例[17.8%]）。

45 例患者 (30.8%) 发生了 3-4 级 TRAE。21 例(14.4%) 和 16 例 (11.0%) 患者发生 TRAE，分别导致伊鲁阿克暂停用药和剂量减少。伊鲁阿克剂量减少的最常见原因是 AST 升高（4 例 [2.7%]）、血肌酸磷酸激酶升高、皮疹（各 3 例 [2.1%]）、γ-谷氨酰转移酶升高和湿疹（各 2 例 [1.4%]）。据报道，4例 (2.7%) 患者因 TRAE 终止用药（血肌酐升高，间质性肺疾病、皮疹和颅内出血[各 0.7%])，这4例患者中的3例在停用伊鲁阿克后正在从各自的 TRAE 中恢复，而1例患者则死于 TRAE（颅内出血）。此外，两例（1.4%）患者出现肺炎，均为2级，发生在开始伊鲁阿克治疗后第7天，分别导致一例患者暂停用药和一例患者减少剂量，这2例继续伊鲁阿克治疗后，肺炎没有复发。

在之前的伊鲁阿克I期研究的剂量扩展阶段，两例接受伊鲁阿克 120 mg每日一次口服但未接受低剂量诱导治疗的患者因感染性肺炎和呼吸衰竭死亡，分别发生在伊鲁阿克治疗开始后48 小时内。没有低剂量诱导治疗的布格替尼可能会增加早发性肺部事件（EOPE）的风险。尽管伊鲁阿克是否会导致 EOPE 尚未得到证实，但出于安全考虑，在后续研究中，伊鲁阿克也添加了7 天的低剂量诱导治疗（每日一次口服 60 mg）。

此外由于颅内出血危险性大，伊鲁阿克又对血脂代谢和血压有影响，因此心血管疾病高风险的脑转移患者接受伊鲁阿克治疗时，应特别注意颅内出血。

图片来源：摄图网

伊鲁阿克继续挺进ALK阳性，一线治疗和ROS1阳性治疗

目前，伊鲁阿克对比克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的Ⅲ期临床研究已经完成中期分析，以大规模的临床试验证明伊鲁阿克对ALK阳性NSCLC患者的一线治疗相比克唑替尼有显著优势，并于2023年4月递交新药上市申请并获得受理。本研究数据将在2023世界肺癌大会（WCLC）上首次公布。

另外，2022年11月5日，在中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，齐鲁制药以口头报告的形式公布了伊鲁阿克在ROS1阳性NSCLC患者中的最新积极结果。数据显示，ROS1阳性且未接受过克唑替尼治疗的NSCLC患者接受伊鲁阿克治疗，客观缓解率（ORR）为74%，疾病控制率为96%，中位缓解持续时间为14.51个月。伊鲁阿克在克唑替尼耐药的患者中也显示出疗效，9例患者中2例达到部分缓解，6个月缓解率为100%。

总结

伊鲁阿克上市，国内ALK阳性患者又多了一种靶向药选择，虽然是二代药，但对于二代药耐药突变G1202R也能抑制，所以对于G1202R导致其他二代药耐药的患者，如果不能耐受三代的洛拉替尼，那还有一个伊鲁阿克做替补。

对于克唑替尼耐药患者，伊鲁阿克疗效在二代药中算不错的，不过目前还不能医保报销。安全性方面，一定要先低剂量7天诱导治疗降低肺毒性风险，而有心血管风险的患者要注意控制血脂血压。

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