ESMO速递丨HER2低表达哪家强？戈沙妥珠单抗还是T-Dxd？

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作者：seacat

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在HER2低表达乳腺癌治疗领域目前是T-Dxd（DS-8201）一家独领风骚，但今年ESMO大会发表的TROPiCS-02研究结果显示戈沙妥珠单抗后线治疗HR+ HER2-乳腺癌同样优于化疗，其中HER2低表达人群一样获益明显。那么治疗HER2低表达乳腺癌T-Dxd和戈沙妥珠单抗如何选择？

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戈沙妥珠单抗后线治疗HR+HER2-乳腺癌同样有效

戈沙妥珠单抗（商品名 拓达维®）为靶向TROP-2的抗体耦联（ADC）药物，今年6月已在国内获批上市，适应症为用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少一种治疗针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。

戈沙妥珠单抗除了有三阴性乳腺癌研究外，也有治疗HR+ HER2-晚期乳腺癌的研究。ESMO大会报道了戈沙妥珠单抗治疗多药耐药的HR+ HER2-晚期乳腺癌的TROPiCS-02研究的OS二次中期分析结果。

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TROPiCS-02一项随机对照的III期临床研究，纳入接受过紫杉醇、内分泌治疗、CDK4/6 抑制剂和 2-4 个化疗方案的 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，入组患者随机1：1分配接受戈沙妥珠单抗（SG组）或医师选择的化疗方案（TPC组）。

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共有 543 例患者接受随机分配， SG 组为272例， TPC组为271例。患者先前接受过的化疗方案中位数为3；95%的患者有内脏转移。在 2022 年 7 月 1 日的数据截止时，中位随访时间为12.5 个月，SG 相比TPC组显著改善了 OS（中位数 14.4个月 对 11.2 个月；HR，0.79；P=0.020）。

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此外SG组相比TPC组也提高了ORR（21% 对 14%，优势比 (95% CI)：1.63 (1.03-2.56), P=0.035。SG组患者的总体健康状态也更好，症状恶化时间也更迟。

图一 TROPiCS-02研究OS曲线，蓝色曲线为SG组，红色曲线为TPC组

戈沙妥珠单抗治疗HER2低表达也有效

我们现在知道HR+HER2-乳腺癌中其实有50-60%的患者是HER2低表达的，ESMO大会也报道了TROPiCS-02研究中依据HER2表达状态进行分层的亚组分析。分析结果显示，HER2低表达和HER2 无表达（IHC 0）的PFS相比TPC均有明显延长，而ORR方面HER2 无表达患者中戈沙妥珠单抗组和TPC组无明显差异。

注：HER2低表达定义为HER2免疫组化（IHC）为1，或HER2 IHC为2，但FISH检测无扩增。

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图二 TROPiCS-02研究中HER2低表达（Low）、HER2无表达（IHC0）以及总体人群（ITT）的PFS曲线，绿色为戈沙妥珠单抗，灰色为TPC

图三 TROPiCS-02研究中HER2低表达（Low）、HER2无表达（IHC0）以及总体人群（ITT）的缓解情况，绿色为戈沙妥珠单抗，灰色为TPC

问题来了，HER2低表达，戈沙妥珠单抗和T-Dxd选谁？

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T-Dxd(代号DS-8201)已被美国FDA批准用于先前接受过化疗的转移性或复发性HER2低表达乳腺癌治疗。那么都能治HR+ HER2低表达乳腺癌，T-Dxd和戈沙妥珠单抗怎么选？

疗效上看 ，T-DXd治疗HR+ HER2低表达的中位PFS绝对值比戈沙妥珠单抗更长（10.1个月对6.4个月），但戈沙妥珠单抗研究入组的患者先前接受过更多化疗，所以PFS绝对值值不能直接比较，只能比较相对TPC的PFS相对风险值HR，这个HR越小代表PFS获益相比TPC越大。T-Dxd的PFS HR 为0.51，而戈沙妥珠单抗的PFS HR为0.58，T-Dxd略优。

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T-Dxd疗效略优，那先上T-Dxd？但现实并没有那么简单。首先HER2 IHC检测结果0和1其实不是很靠谱，因为IHC检测，病理检验人员的主观性很大，而因为IHC 0和1的区分以前不是一个重点，所以据说HER2 IHC 0和1在不同病理检验人员之间的不一致性在25%、26%。因此呢HER2 IHC1的患者，是不是真的就是1而不是0呢？另外HER2低表达和无表达的异质性高，还会互相转化。

图四 临床实践中HER2表达不稳定

那HER2 IHC1的患者直接选戈沙妥珠单抗？那也没那么简单，因为戈沙妥珠单抗是靶向TROP2的，TROP2的表达对戈沙妥珠单抗疗效是有影响的。简单来说TROP2表达越高，疗效越好，TROP2低表达(H评分0-100)的疗效虽然也比化疗好，但是好得有限，生存期绝对获益1个多月。

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图五 戈沙妥珠单抗治疗三阴乳腺癌时不同TROP2表达水平的疗效

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所以T-Dxd和戈沙妥珠单抗怎么选，还得综合HER2和TRO2表达水平来分析。另外这两个药物会交叉耐药吗？目前已知治疗三阴乳腺癌，戈沙妥珠单抗耐药的患者接受T-Dxd治疗有效，你看 T-Dxd连三阴都能治，说明HER2 IHC 0也不是完全没有HER2表达的。但反过来用过T-Dxd再用戈沙妥珠单抗还有没有效就未知了。

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HER2低表达，我们还是了解得太少

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T-Dxd和戈沙妥珠单抗怎么选，经过上面一通分析后更加糊涂了，糊涂就对了，我们对HER2低表达乳腺癌的了解还是太少。

这是一个新的领域，不同药物如何排兵布阵还是缺乏研究，就目前来说国内只有戈沙妥珠单抗获批上市，适应症为三阴乳腺癌，如果HER2低表达患者急用也只能用到戈沙妥珠单抗，而T-Dxd今年8月在中国大陆递交了上市申请，适应症为HER2低表达乳腺癌，相信在不久的将来就会获批。

图六 HER2阴性乳腺癌或许根据HER2 IHC状态分别接受T-Dxd或戈沙妥珠单抗，但后续如何用药？是交叉用药还是用新的ADC药物 ？

参考文献

[1] LBA76 - Overall survival (OS) results from the phase III TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan (SG) vs treatment of physician's choice (TPC) in patients (pts) with HR+/HER2- metastatic breast cancer (mBC). Hope S. Rugo presented at ESMO Congress 2022.

[2] 214MO - Sacituzumab govitecan (SG) efficacy in hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HR+/HER2–) metastatic breast cancer (MBC) by HER2 immunohistochemistry (IHC) status in the phase III TROPiCS-02 study. Frederik Marmé presented at ESMO Congress 2022.

[3] Shanu Modi et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. July 7, 2022 .N Engl J Med 2022; 387:9-20

DOI: 10.1056/NEJMoa2203690

[4] https://www.onclive.com/view/des ... tatic-breast-cancer

[5] A. Bardia et al. Biomarker analyses in the phase III ASCENT study of sacituzumab govitecan versus chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer.

DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.06.002