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[基础知识] HR阳性、HER2阴性乳腺癌术后基因检测该怎么选?

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10508 0 小杨 发表于 2022-9-9 17:23:37 |

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作者:seacat

手术后要不要化疗?做个基因检测就知道,
可应该做哪些基因检测?

手术后的辅助治疗(内分泌治疗、化疗等)是改善早期乳腺癌生存的重要手段,不过相当一部分早期HR阳性,HER2阴性乳腺癌预后良好,并不能从辅助化疗获益,因此在辅助化疗前预测获益非常关键。

近年来通过多基因检测预测辅助化疗获益已经进入临床,不过各种基因检测产品名目繁多,应该如何选择呢?

21基因检测铺天盖地,但无知识产权,
结果存疑

美国NCCN指南对于多基因检测指导HR+乳腺癌辅助化疗决策方面是推荐Oncotype Dx®(安可待®)的21基因检测。

前瞻性III期TAILORx研究显示T1-2N0M0分期(肿瘤较小,无淋巴结转移)的,HR+ HER2-乳腺癌患者进行Oncotype Dx的21基因检测,RS评分不超过25的患者,手术后单纯用他莫昔芬(TAM)进行辅助内分泌治疗的10年无远处复发生存率(DRFS)与TAM+化疗无明显差异。而RS评分超过25的患者接受化疗则有25%的10年DRFS绝对获益。
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图一 TAILORx研究 不同RS评分 TAM和TAM+化疗(chemo)的10年DRFS

如果以年龄进行分层,在大于50岁的患者中同样是RS评分超过25化疗才有获益。而在年龄不大于50岁的患者中,除了RS评分超过25化疗有获益外,RS 21-25的患者化疗有约6.5%的获益,RS 16-20的患者化疗约有1.6%的获益。而RS 16以下的患者化疗无获益。因此对于年龄不大于50岁,RS 16-25的年轻患者是否化疗需要结合其他临床因素综合考虑。
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图二TAILORx研究不同年龄,不同RS评分化疗获益情况

Oncotype Dx 21基因检测产品虽然在欧美应用广泛,但却并未在中国大陆上市,我们看到的各种21基因产品其实大都是“非正版“货,因此CSCO指南认为国内21基因检测的准确性无法保证,在临床决策中应谨慎对待。
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图三 2022版 CSCO指南对21基因检测谨慎推荐

70基因检测,50岁以上低风险者
可免于化疗

Mammaprint 70基因检测可作为复发风险评估工具,对于具有临床高危因素,但70基因检测为低危的患者,50岁以上患者可避免化疗。

前瞻性Ⅲ期MINDACT研究(EORTC 10041/BIG3-04)于2007-2011年招募了6693名早期乳腺癌患者,以70基因检测确定基因风险,以Adjuvant Online v8.0临床病理系统来确定临床风险:
若基因检测与Adjuvant Online系统均提示低危,不予以辅助化疗;
若两种检测都判断为高危的患者,推荐术后化疗;
若对于远处转移风险判断不一致(基因高危G-High但临床低危C-Low,或基因低危G-Low但临床高危C-High)的患者,随机接受或不接受化疗。

研究旨在评估随机分配至不接受辅助化疗的C-High/G-Low患者的初次试验(PT)人群在5年时的无远处转移生存率(DMFS)。作为次要分析,该研究评估了随机分配至辅助化疗与无辅助化疗的C-High/G-Low组ITT人群的DMFS和OS(分别为n=749和n=748)。
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图四 MINDACT研究研究设计

MINDACT研究的中位随访5年结果显示:对于未接受辅助化疗的C-High/G-Low患者,其临床上5年DMFS为94.7%(95%CI:92.5~96.2)。

对于次要终点,在C-High/G-Low组中,化疗组较不化疗组的5年DMFS获益增加约1.5%(95.9% vs 94.4%,校正后HR=0.78,95% CI:0.50~1.21, P =0.27);而对于C-Low/G-High组,化疗带来的DMFS获益更小(95.8% vs 95.0%,校正后HR=1.17, P =0.66)。

以上结果表明,在临床低风险时,即便基因高风险,实施化疗也不能带来获益;而对临床高风险患者,倘若提示基因低风险,化疗带来的获益也非常有限。MINDACT研究在5年的中位随访时间即达到了主要研究终点,提示基于基因风险的决策,若采用70基因检测指导化疗,将减少46.2%临床高风险患者化疗率。
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中位随访8.7年后,未接受辅助化疗的C-High/G-Low PT人群的5年DMFS率为95.1%(95%CI:93.1~96.6),仍然达到了主要研究终点。

ITT人群中,接受辅助化疗与未接受辅助化疗患者的8年DMFS率分别为92.0%(95%CI:89.6~93.8)vs. 89.4%(95%CI:86.8~91.5);8年OS率分别为95.7%(95%CI:93.9~97.0)vs. 94.3%(95%CI:92.2~95.8)。

ITT人群中HR+/HER2-患者按年龄分层,≤50岁患者的接受辅助化疗与未接受辅助化疗患者的8年DMFS率分别为93.6%(95%CI:89.3~96.3)vs. 88.6%(95%CI:83.5~92.3);>50岁患者的接受辅助化疗与未接受辅助化疗患者的8年DMFS率分别为90.2%(95%CI:86.8~92.7)vs. 90.0%(95%CI:86.6~92.6)。

研究人员认为≤50岁患者的化疗获益可能是由于化疗导致的卵巢抑制。因此对于≤50岁的临床高危,基因低危患者,是否化疗还应该结合患者年龄等因素考虑。

Mammaprint 70基因检测已经在国内获批上市,也是CSCO指南推荐的基因检测产品。
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28基因检测,为亚洲人群定制,
综合临床因素

28基因检测Recurindex ®(瑞可盈®),是基于亚洲人的基因特点,选取了18个核心基因+10个辅助基因,再结合临床因素,包括淋巴结状态,肿瘤尺寸、HR状态、疾病分期和年龄,得出综合的复发指数评分。适用于新诊断的乳腺癌病理分期T1-2N0-1,HR阳性HER2阴性患者,预测评估术后局部区域复发风险和远处转移风险。
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图五 28基因检测产品组成

评估局部复发风险,指导辅助放疗决策

28基因组的核心基因模型研究结果提示:可以准确预测I-II期不同亚型乳腺癌的5年局部区域复发风险。
在低风险组患者中,108例中只有3例出现局部区域复发。

针对淋巴结阳性乳腺癌患者,根据2019年长达10年随访的结果显示,对于T1-3N1-2不分亚型的乳腺癌患者,28基因组评分为低风险者,其10年无局部区域复发生存率达100%,与高风险组别的93%有显着统计差异。

亚组分析显示:分类为高风险者,有接受与无接受放疗(PMRT/RNI)的10年无局部区域复发率分别为93.7%与75.5%;分类为低风险者,有无接受放疗(PMRT)的10年无局部区域复发率均为100%。这提示28基因评分结果能指导辅助放疗决策。

预测远处转移,指导辅助化疗决策

通过683例患者的内部验证及410例患者的外部验证,28基因可以在不同亚型、不同分期乳腺癌患者中,鉴别5年远处转移风险具有高准确性,整体而言,低风险组的5年无远处转移率在96.9%,而高风险组为82.1%。
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图六 28基因 验证队列整体患者和不同分期患者中高风险(绿色曲线)和低风险组(蓝色曲线)的无远处转移生存曲线

2020年发表10年观察研究,针对752例T1-3 N0-2乳腺癌患者,28基因检测区分出低风险的患者10年无远处转移率为94.1%,对比高风险组的患者10年无远处转移率为85.0%有显著差异。

进一步以有无接受术后辅助化疗作为亚组进行分析:

经乳腺癌复发风险28基因检测为低风险的患者,不管后续有无化疗,其10年无远处转移率都较高风险组患者低。

目前28基因检测产品已经在国内上市,也是CSCO指南推荐用于指导辅助化疗决策的基因检测产品。
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图七  2022版CSCO指南推荐70基因和28基因检测用于指导辅助化疗决策

结语:治疗不一定只有加法,适当的减法治疗,事半功倍,对于HR+ HER2-的早期乳腺癌患者,多基因检测可以筛选出低复发风险的患者,使其免于辅助化疗,保证生活质量的同时也不会增加复发风险。

参考文献
[1] Joseph A. Sparano et al. djuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. July 12, 2018 N Engl J Med 2018; 379:111-121
DOI: 10.1056/NEJMoa1804710
[2] Prof Martine Piccart et al. 70-gene signature as an aid for treatment decisions in early breast cancer: updated results of the phase 3 randomised MINDACT trial with an exploratory analysis by age.
[3] Cheng SH, et al. Validation of the 18-gene classifier as a prognostic biomarker of distant metastasis in breast cancer. PLoS ONE. 2017;12:e0184372.
doi: 10.1371/journal.pone.0184372

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