三阴曙光，国内首款TROP-2靶点抗体偶联药获批上市

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作者：淼淼

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最难治的类型之一。随着医学技术的发展，内分泌治疗和HER2靶向治疗的诞生让激素受体（HR，包括雌激素受体ER和孕激素受体PR）阳性和HER2阳性的乳腺癌死亡率大幅下降，但HR和HER2均为阴性的三阴性乳腺癌却无缘这些新疗法，使得这类患者治疗选择极其有限，多以化疗为主，亟待开发新的有效治疗方案。

而就在2022年6月10日，国家药品监督管理局（NMPA）官网发布，首款靶向TROP-2的ADC（抗体偶联药物）新药戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，SG）获批上市，用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。

图片来源：NMPA官网

TROP-2 (Trophoblast Cell-Surface Antigen 2 )是一种糖蛋白，最初被描述为滋养细胞的表面标志物，但随后科学家发现TROP-2在许多实体瘤中表达增高，在正常组织中表达降低。研究发现，在人体不同的组织中，TROP-2 表达水平不同。

在肿瘤细胞中，TROP-2 的表达明显升高，并通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。

此外，TROP-2也可以对细胞核癌基因的转录、细胞的增殖起作用。总的来说，TROP-2的高表达与癌细胞的增殖、侵袭、转移扩散息息相关，造成肿瘤患者生存期大幅缩短。TROP-2在80%的乳腺癌患者中高表达，这也使得TROP-2在乳腺癌治疗领域成为一个很好的靶点。

TROP-2的信号通路

戈沙妥珠单抗是一款 First-in-class 抗 TROP-2 抗体药物偶联物（ADC），最初由 Immunomedics 公司开发。戈沙妥珠单抗本次获批基于Ⅲ期ASCENT研究结果，该研究结果此前已发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，最终结果也在近期的2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上进行了报道。

ASCENT研究是一项国际多中心、随机对照、开放标签的III期临床试验，旨在比较戈沙妥珠单抗与单药化疗对复发或难治mTNBC（转移性三阴性乳腺癌）患者的疗效和安全性。

研究人员将529例既往接受过至少二线化疗（至少一线用于复发转移阶段）的mTNBC患者，按照1:1随机分组，分别接受SG组（10mg/kg，第1天和第8天静脉注射，每21天一周期）或TPC组（医生选择的化疗组：卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨或吉西他滨）直到疾病进展或不可耐受的毒性。

主要研究终点是独立影像评估（RECIST 1.1标准）的基线无脑转移患者的无进展生存时间（PFS）。次要研究终点包括总生存期（OS）、安全性和生活质量。

研究显示：截至2021年2月25日， SG（n=235）相较TPC（n=233）显著改善了PFS（中位PFS：5.6 vs 1.7 个月，HR=0.39；P< 0.0001）和OS（中位OS：12.1 vs 6.7个月；HR=0.48；P< 0.0001）。SG组24个月时的OS率为22.4% （95% CI， 16.8-28.5）， TPC组为5.2% （95% CI， 2.5-9.4）。

PFS（左）和OS（右）

就安全性而言，SG 组（n = 258）和TPC（n = 224）组≥3级关键治疗相关的不良事件（AE）为腹泻（11% vs 0.4%）、中性粒细胞减少（52% vs 33%）、贫血（8% vs 5%）和发热性中性粒细胞减少（6% vs 2%）。SG组未报告≥3级神经病变，无患者发生治疗相关死亡，但报告了1例3级间质性肺病（ILD）。

TPC组有1例因中性粒细胞减少性败血症导致的治疗相关死亡。两组中因AE而停止治疗的发生率均≤3%。