生物标志物检测将推动下一波乳腺癌治疗创新

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2022乳腺癌机构观点IPC网络研讨会上，犹他大学亨茨曼癌症研究所的几位乳腺癌专家发表了关于乳腺癌临床研究的最新进展，美国肿瘤媒体OncLive®进行了采访，转译如下：
Christos Vaklavas在其担任主席的乳腺癌机构观点IPC网络研讨会后接受OncLive®的采访时说：“我们逐渐认识到必须更好地了解乳腺癌生物学，包括研究方法必须适应。目前，我们正在使用原始的生物标记物，如PD-L1，雌激素受体（ER）和HER2。”
在采访中，Vaklavas讨论了会议的重点，包括更加重视乳腺癌的肿瘤生物学研究，以及HER2阳性乳腺癌、HR阳性、HER2阴性乳腺癌和TNBC的治疗前景。
OncLive®：您的演讲重点是HR阳性、HER2阴性乳腺癌。该领域有哪些相关更新？
Vaklavas：在内分泌治疗的主干中加入CDK4/6抑制剂，无论是来曲唑、阿那曲唑还是潜在的依西美坦，都与无进展生存期的同等益处相关。我们已经开始看到总体生存率OS的获益，特别是Kisqali的益处。我们不知道这种益处的药理学基础是什么，尤其是。我们还不知道这是否改变了临床实践，或者我们是否应该开始开瑞博西利。但是这些进展让我们相信CDK4/6抑制剂与OS的益处相关，尽管可能并非所有的益处都在相同的程度上。
第二种包括口服选择性内质网降解剂（SERD），一种新的药物即将问世。elacestrant的3期EMERALD试验[NCT03778931]呈阳性，但我们发现第二项研究，amcenestrant的2期AMEERA-3试验[NCT04059484]呈阴性。新一代的SERD可能对ESR1突变的患者有效，无论是诊断时还是治疗后出现，后者的发生率要高得多。这些突变往往是由于一线的治疗压力而产生的。
第三点涉及即将进行的工作：一系列药物，用于患者在1、2甚至3线内分泌治疗上进展的患者。有新的抗体偶联药物针对HER2阳性和HER2低乳腺癌正在研究中。在接下来的几个月里，随着这些结果的公布，治疗方案将得到解决。

犹他大学医学博士Mei WEi谈到了早期和转移性HER2阳性乳腺癌。我们在那里看到了哪些更新？
新的HER2靶向药物正在进入二线方案。最近在《新英格兰医学杂志》上，我们看到了在HER2阳性乳腺癌患者中fam-曲妥珠单抗deruxtecan-nxki（Enhertu）与ado-曲妥珠单抗emtansine（Kadcyla赫塞莱；T-DM1）的3期DESTINY-Breast03试验[NCT03529110]的更新数据。[Trastuzumab-deruxtecan]已被纳入NCCN指南，可能很快，FDA将批准Trastuzumab-deruxtecan作为转移治疗的二线药物。
三线及其后的处理目前仍在不断变化。我们知道妥卡替尼（Tukysa）在脑转移患者中可能具有领先优势，但有一些新证据表明[trastuzumab-deruxtecan赫塞莱]对活动性脑转移患者也可能有效。它还没有被具体研究过，但现在有一些研究正在研究它。这可能是实践改变。
目前，紫杉烷、曲妥珠单抗[Herceptin赫赛汀]和帕妥珠单抗[Perjeta]是转移性肿瘤首选的一线疗法。佐剂或新佐剂的设置尚未发生变化。在一线转移治疗中，紫杉烷、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗与总生存OS的疗效相关。然而，许多研究正在一线领域进行，以挑战紫杉烷、曲妥珠单抗和培妥单抗地位。
在DESTINY-Breast03中，间质性肺病（ILD）的发病率低于DESTINY-Breast01第2阶段试验（NCT03248492）。导致这种减少的干预和管理策略有哪些？
早期识别是关键。一种治疗ILD的方案和积极停用2级或2级以上ILD的赫塞莱，使发病率降至10%左右，与DESTINY-Breast01约13%的发病率没有显著差异。关于ILD和我们的管理方案，还有很多需要学习的地方。关于自然史还有很多东西要学。增加药物暴露是否会增加ILD的风险？对于那些正在发展ILD的患者来说，有什么特殊的地方吗？
我们需要了解它，我确实有患有ILD或肺淋巴细胞癌的患者。至少直到最近，我们对给这些患者进行HER2靶向治疗的想法感到震惊。现在，我更大胆一点，给那些患者HER2靶向治疗的想法是，疾病将进入缓解期，我们可以以后再担心ILD。

犹他大学医学博士Namita Chittoria专注于TNBC。对于执业肿瘤学家来说，了解这一领域的进展有什么重要意义？
近年来最大的进步是批准sacituzumab-govitecan hziy [Trodelvy戈沙妥组单抗]作为三线治疗无法切除的局部晚期或转移性TNBC患者，他们之前接受过2次或2次以上的系统治疗，其中至少接受过1次转移治疗。数据表明，在转移性乳腺癌患者中使用这种药物是有说服力的。
第二个最大的进步或改变实践的发展是，在辅助治疗中，pembrolizumab[Keytruda可瑞达]与卡铂加紫杉醇一起获得批准，其次是表柔比星和环磷酰胺，用于II或III期、早期、非转移性TNBC患者。佐剂设置方面有一些进展，例如3期OlympiA试验[NCT02032823]，该试验评估了具有种系BRCA1/2突变的患者的佐剂奥拉帕利[Lynparza利普卓]。

犹他大学医学博士Cristina DeCesaris关于乳腺癌新型降阶梯放射治疗方案的演讲，你认为在这个领域出现了什么？
技术越来越好，也越来越安全。最大的进步是，有许多临床试验的结果将改变实践，因为它们结合了基因检测Oncotype DX捕获的疾病生物学特征，主要是为了提高或降低放射治疗。该领域正在远离“一刀切”的治疗方法，正在研究该疾病的生物学，并相应地调整患者的放射治疗方法。
你有没有关于降阶治疗的轶事经历？
我院参与了2期I-SPY审判[NCT01042379]。直到最近，指南要求术前完成一组化疗。I-SPY将这一范围进一步扩大，通过MRI和活检，我们得到了所谓的残留癌前负担[RCB]。根据MRI和肿瘤活检，预RCB给出了获得完全病理反应[pCR]的可能性。
如果预RCB很高，患者很有可能实现pCR。然后他们不需要接受表阿霉素和环磷酰胺，这是治疗的后半部分。到目前为止，对于我们接受过预RCB的所有患者，他们的预RCB结果与反应一致。在这些病例中，我们省略了表阿霉素和环磷酰胺，患者接受了手术。

亨茨曼癌症研究所是否有任何正在进行或计划进行的研究是你想强调的？
我们正在进行的试验FORESEE [NCT04450706]整合了HR阴性乳腺癌中患者来源的异种移植物和患者来源的类器官的开发。这项研究正在检查新诊断的转移性乳腺癌患者——要么是TNBC一线，要么是HR阳性、HER2阴性的乳腺癌，已经用尽了内分泌选择。我们进行活检，生成患者来源的类器官。这些类有机物是患者癌症的缩影，我们利用这些类有机物进行中通量药物筛选。
我们将从中通量药物筛选中收集的信息与循环肿瘤DNA和肿瘤组织DNA测试结合起来，并编写一份报告，与患者分享，以及患者作为二线治疗最有可能对其产生反应的药物。
我们想预测，对于转移性TNBC或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌的二线患者，最佳治疗方案是什么，因为目前，二线治疗的选择归结为猜测。我们通常给患者进行之前从未用过的化疗，假设这些化疗将有最好的益处。然而，我们称之为功能性精确肿瘤学，因为从本质上讲，我们将其向前推进了一步。我们现在不看DNA和RNA。我们拍摄了癌症的基因组组成快照。但我们利用这些类有机物进行中通量药物筛选。

你将如何总结我们最近在乳腺癌方面看到的所有进展，该领域现在在哪里，以及可能的发展方向？
现在我们更多地依赖MammaPrint、OncotypeDX、二代测序、PIK3CA突变状态、突变负担和错配修复能力或缺陷。所有这些生物标志物越来越具有治疗意义。乳腺癌生物学研究的进展为患者带来了更多的生物标志物和更多生物标志物驱动的治疗干预。