作者：林晓清 肺腺癌晚期EGFR突变患者许多案例是采用奥希替尼一线治疗，而治疗一段时间不可避免地出现了耐药情形，后续的治疗方案根据实际情形会有许多选择，甚至有时还有争议。 本人作为一名患者，在治疗2年2个月的时间中，会诊许多次，也有机会和专科医生询问了一些问题。关于奥希替尼耐药之后的步骤与措施，在这篇文章中我完整地记录了下来，并且根据医生推荐的专业学术文献，给出了注解，希望对于后来的患者与家属，有一定的启发与帮助。 患者基本情况： 患者男，四十二岁，2022年7月因右侧颈部淋巴结肿大，无痛感亦无其他异常情况，前往医生处检查，并告诉医生无吸烟，酗酒，等不良嗜好，无药物滥用史。医生开具X光处方检查后发现患者右下肺叶有不明肿块，感觉问题严重，进一步注射增强显影剂CT检查发现右下肺叶肿块靠近肺部中央，体积大约是73mm * 55mm，对右颈部淋巴结穿刺活检，确诊肺腺癌，进行基因检测，发现EGFR Del19， TP53等经典突变。 此时距离患者首次就诊已经过去四周时间，患者自述上后背突发疼痛，右下肢走路有不稳等状况，CEA值高达160，医生开出转诊信，患者被转移到北岸皇家医院肺癌中心，接受了PET-CT全身检查，又发现脊柱，髋骨存在多个转移肿瘤，糖代谢指数SUVmax 12.7，分期为肺腺癌IVA期。肺科医生组织了放疗科，胸外科，骨科医生进行MDT会诊，给出了奥希替尼一线治疗的方案。患者签字同意后，开始每天接受80mg奥希替尼口服治疗至今。 就诊医院： 悉尼市北岸皇家公立医院，北岸皇家私立医院，悉尼市利物浦公立医院。 2022年8月，考虑到局部治疗的必要性，骨科与放疗科对患者的脊柱施行外科手术，去除局部肿瘤，固定脊柱，并给与脊柱低剂量15Gy 的放射性治疗。 2022年11月，一线治疗后评估，淋巴结肿块缩小，脊柱，髋骨转移肿瘤消失，右肺下叶原发肿瘤缩小至22mm * 17mm 保持稳定不动，CEA降为2.8，疗效评估为PR。 以下是这一段时间就诊，医生给予患者的一些治疗问题的回答实录。  图片来源：摄图网 问 一线奥希替尼治疗，排除经济问题考虑之外，如果您给予一线吉非替尼治疗，后续进展耐药再使用奥希替尼，不是可以让缓解时间更久吗？ 答 一线使用奥希替尼，而弃用吉非替尼，主要是担心吉非替尼在治疗过程中可能会出现的脱靶效应，因为，吉非替尼与EGFR的酪氨酸激酶结构域的结合可逆。更为担心的是，患者会在此期间出现脑部进展。您在就诊时已经出现了远处多发转移，必须使用奥希替尼，保持您血脑屏障中的药物浓度。 另外，吉非替尼耐药之后可以使用奥希替尼的证据是出现T790M突变，这一个突变的比例并不是绝对，甚至也不如患者预期的那么高，假如T790M突变不存在，吉非替尼耐药之后，使用奥希替尼就受到了限制。 最后，关于吉非替尼续贯奥希替尼的治疗思路，在临床实验中已经证实，不比一线使用奥希替尼有显著的优势。具体数据，您可以参考APPLE实验的相关论文。 附注： APPLE 二期实验（ClinicalTrials.gov 标志识别号：NCT02856893），以及CSCO 2022版专家共识，都清楚给出了以上问题的答案，与北岸皇家医院医生的解答一致 [1], [2]。 问 既然一线奥希替尼单药治疗的方案已经确定下来，为什么MDT会诊还给出了同步进行脊柱固定手术，以及脊柱低剂量放疗的治疗方案？ 答 奥希替尼一线治疗有效，但等待奥希替尼遏制全身的肿瘤进展，需要一定时间。您就诊时脊柱已经受到了肿瘤严重的浸润，经骨科评估有断裂的风险。在这种情形下，采取局部对于您脊柱的固定，以及放疗的策略，是一种紧急情形下的处理。作为医生，要优先保护您的中枢神经不受损伤。而您髋骨部位的转移肿瘤，就是奥希替尼起效之后去除的，它的浸润没有脊柱那么严重，我们可以静观全身治疗的效果。这在晚期肿瘤治疗中，是一种 “抓大放小” 的原则。 附注： “抓大放小” 在肿瘤的治疗过程中，适用于局部较为激进的手术，放疗，介入等治疗方案。澄清医院中港分院，在胸腔内科2022年治疗原则公示文章中，给出了比较详细的解释，与北岸皇家医院医生的解答一致 [3]。 2023年8月，患者考虑到服用奥希替尼已经稳定了一段时间，在问诊时询问了是否有可能进行局部减瘤手术，进一步降低肿瘤负荷的可能性。 问 问：服用奥希替尼已经整整十二个月，担心耐药的问题。想询问是否有可能对肺部原发肿瘤进行手术减瘤，从而达到延后耐药时间的目的？ 答 实行胸部手术对原发肿瘤进行切除，这是一种最激进，对患者身体伤害最大的局部治疗方式。它的初衷往往是要实现全身无瘤的状态，让患者退出治疗，有充足的时间来恢复身体。但您就诊的初期，肿瘤已经全身多发转移，尽管目前一线奥希替尼治疗的效果很好，但并不意味着您全身的肿瘤细胞就已经去除干净，更不意味着您只剩下胸部原发的一个肿瘤，全身还会有许多微小的转移瘤，只是影像无法发现。 如果此时对于您肺部的原发肿瘤进行手术，您的身体受到了手术的伤害，那些微小的转移瘤很可能会爆发式增长，使得手术失败，因此，我们不会给您采用局部手术切除肿瘤的方案。 问 可是之前您给我设计的脊柱修复手术，不也是局部治疗的方案吗？为什么那时候您不担心脊柱的局部手术会造成全身的肿瘤进展呢？ 答 这是因为，手术的难度，伤害，患者所承担的风险，都完全不一样。脊柱的修复手术重在“修复”，而肺部肿瘤的切除手术重在“切除”。尤其是您肺部的原发肿瘤在右肺下叶，属于中央型肺癌，手术切除更加具有挑战和难度。没有可以手术一次性实现全身无瘤的把握，我们是不会给您采用手术进行局部治疗的，这种情况下的手术，术后全身进展的可能性相当大。 问 目前不是有胸腔镜下的微创手术，甚至有达芬奇机器人辅助，能实现肺部肿瘤的微创切除吗？ 答 “微创”指的是手术的方式。但并不是说，对于肺部的“切除”就比传统的开胸方式来得小。人体受到的创伤，不仅仅是皮肉的伤害，还有内部器官遭受的不可修复的损伤。肺组织切除不可再生，无论手术成功与否，肺功能一定会受到永久性的影响。另外，您的疾病分期，以及肿瘤位置，决定了即使采用胸腔镜手术，切除不干净从而导致全身进展的可能性更大。 因为，胸腔镜在影像设备的引导下进行，对于晚期患者，不如传统的开胸术式。医生的视野，判断，会有一定的局限。而肺癌晚期的减瘤手术，最怕的就是这些“局限”，切不干净是晚期减瘤手术很糟糕的事件。 附注： 晚期患者进行减瘤手术，这是一个非常有争议性的话题。我只能尝试和医生讨论，但绝不敢坚持要求手术。胸腔镜手术（VATS）作为先进的外科手术方式，在晚期患者治疗中很难帮上忙，是一种遗憾。 问 如果减瘤手术不可行，我想尝试放疗减瘤是否可行？ 答 放疗减瘤是可行的，但要把握好时机。因为，人不能总是接受放疗，放疗的机会无论是哪个器官，放疗一次就少一次机会。而目前您的肿瘤处在稳定状态，我们无法预先判定肿瘤进展会以哪一种面目出现，是原发肿瘤增大，还是肝部新发肿瘤，还是脑部进展，或者，会持续很长一段时间都不进展，又或者，是突发性的全身多处进展？ 所以，我们要观察，坚持随访，而不是随意地对肿瘤发起进攻。要知道，肿瘤的异质性，多样性，常常会导致激进的局部治疗“扑空”，以为可以延缓耐药，但实际上加速了耐药，而且失去了肿瘤进展时再次进行局部治疗的时机。 附注： 肿瘤稳定期，对肺部的原发肿瘤进行放疗，同样也是一个有争议的话题。我查阅了MD安德森医院的共享病例，和上海肺科医院的共享病例，基因分型和我相同，一线治疗用药也和我相同，不同的是，MD安德森医院同意我的主治医生意见（综合治疗且等待时机），而上海肺科医院采用了肿瘤稳定期就对原发肿瘤进行放疗的方案（放疗和靶向治疗同步进行）。由于病人包括我自己都还在治疗过程中，再加上能参考的病例太少，这个问题我没有获得明确的答案，只能承认我的主治医生说的代表主流医生群体的意见，有道理。 问 在服用奥希替尼期间，我可否采用在服用靶向药期间，同时进行化疗，或者穿插化疗，这样也可以达到减缓耐药的效果吗？ 答 提到穿插化疗，或者同步化疗的问题，就要回顾一下日本的AGAIN研究[4]，还有英国David Planchard 博士主持的靶向综合化疗的临床实验[5]。 总体上说，添加的化疗药物，和传统的后线预备使用的化疗药物，并无区别。患者的肿瘤无进展期是延长了，但总体的生存期，和单纯使用靶向药物进展之后再化疗，并无差异。更值得注意的是，在靶向药物有效期间，增加化疗药物，无论是“续贯”，或是“同步”，又或者是“节拍”等等，患者的药物毒性会增大，身体感觉，对于治疗的耐受程度，都会变差。 同时，由于化疗的方案没有什么新意，靶向药物联合化疗药物，会加速肿瘤的进化与变异，导致幸存下来的肿瘤细胞变得“超级耐药”。从您的生活自理能力和身体承受能力考量，我们不会采用这样的联合治疗方案，但是，这些化疗药物您多半在后线治疗中，会一一体验。要保证您的身体能承受得住化疗方案，而不是在一线治疗有效的时候，就贸然把化疗提前。 附注： 这一点医生说得没有错，肿瘤治疗带来的副作用，无论是靶向治疗还是化疗，对于病患都是挑战。每个人对于副作用的反应，承受能力都不同，我服用奥希替尼期间，皮下出血，皮疹，甲沟炎特别严重。尤其是甲沟炎，发作到了行走困难的地步，为此又在足疗外科进行了两次局部小手术切除双脚大拇指的部分指甲。如果在这个时候再经历铂类，培美曲塞等药物注射的副作用，我想治疗效果不会达到预期中的效果，而且有可能适得其反。 问 如果我考虑靶向药物轮换治疗，您的意见怎样？ 答 靶向药物轮换治疗，作为医生，态度只能保持中立。 这是因为，首先，靶向药物轮换，但轮换的药物基本的作用都是基于同一个靶点，轮换延缓耐药，缺乏科学依据；其次，就算医生愿意支持患者进行靶向轮换治疗，事实上也不可行。因为，这些靶向药物都是进入了医保，受到了国家药监局的监管。我在开处方单的时候，不可能同时给患者针对一个靶点却开数种不同的靶向药物，每一种靶向药物医保承担的价格有差异，药房对这样的处方在系统中无法划价。 但在实际的治疗中，常有患者，通过医院之外的购买渠道，自行购买其他靶向药，自行轮换治疗。医生对此，不能一概否定，也无法干涉。只希望患者在自行靶向轮换的时候，要注意药物来源，记录好轮换的时间，剂量，不要对医生隐瞒轮换的事实，这样，医生为患者进行后续的治疗时不会发生误判。 附注： 靶向药物轮换治疗，每个人似乎都有自己的看法。而对于我来说，缺乏可以实际操作的步骤明细，也缺乏可靠的靶向药物非医保购买渠道，更没有科学的办法来验证购买到的药物的药效。因此，我没有过多地讨论这个问题。仅仅是从已经发表的相关靶向药物轮换的实验结果来看，轮换没有太多的益处，但似乎也没有太多的坏处，除了经济上患者要多付出一些[6]。 明天的文章中，我将继续分享奥希替尼一线治疗耐药后的选择以及思考，敬请关注。 (未完待续) 参考文献 [1]. APPLE 二期临床试验报告 NCT02856893 [2]. FLAURA 研究三期临床试验报告 NCT02296125 [3]. 量身定制治疗组合，提高肺癌存活率之关键 ，刘旭崇 胸腔内科 Cheng Ching Hospital Chung Kang Branch, February 2022 [4]. 日本临床肿瘤研究，非小细胞肺癌第三期临床试验JCOG404， AGAIN Lung Cancer Study Group: LCSG [5]. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC， European Society for Medical Oncology, Dr David Planchard, November 2023 N Engl J Med 2023;389:1935-1948 DOI: 10.1056/NEJMoa2306434 VOL. 389 NO. 21 [6]. 奥希替尼前瞻性研究， Journal of Clinical Oncology 7th February, 2024 患者故事征集 欢迎大家进行原创文章投稿，内容需以个人或家人的治疗经历分享为主题，记录您和家人在抗癌路上的治疗历程。您也可以联系我们接受采访，由编辑撰写您的患者故事。文章一经采用发表后，即可获得论坛准备的精美礼品一份，并转赠文章所有打赏。（投稿文章须为原创作品，并且没有在其他媒体（包括网站、微信公众号及APP）上公开发表过。）  患者故事投稿请扫描二维码添加小助手了解详情。 （为保护患者隐私，文中出现姓名均为化名，患者及家属所提供图片已经过授权，未经允许禁止使用） |
